多中心腕跖骨溶骨综合征； MCTO

患有或不患有肾病的遗传性腕骨溶骨症
多中心溶骨，常染色体显性

有证据表明多中心腕跗骨溶解综合征（MCTO）是由染色体 20q12 上的 MAFB 基因（608968）杂合突变引起。

▼ 说明

多中心腕跗骨溶解综合征是一种罕见的骨骼疾病，通常出现在儿童早期，临床表现类似于幼年类风湿性关节炎。通常会发生腕骨和跗骨的渐进性破坏，也可能涉及其他骨骼。慢性肾功能衰竭是该综合征的常见组成部分。一些患者出现智力低下和轻微的面部异常。常染色体显性遗传已在许多家族中得到记录（Pai 和 Macpherson，1988）。

另请参见 Torg-Winchester 综合征（259600），一种常染色体隐性遗传多中心骨质溶解综合征。

▼ 临床特征

舒尔特莱夫等人（1964）观察到一个家族，其中3代有11人患有腕骨骨质溶解并患有肾病。老年受试者的腕骨骨质溶解导致这些骨头消失。严重时还会出现手部畸形，提示有关节炎。小动脉增厚导致的高血压和肾功能衰竭是内部并发症。

Caffey（1961）描述了受影响的父子。父亲死于尿毒症（McKusick，1970）。

托格等人（1969）认为，诸如 Lagier 和 Rutishauser（1965）案件以及 Torg 和 Steel（1968）案件等零星案件代表了一种单独的疾病。它们似乎与遗传病例无法区分（除了肾脏疾病严重程度的定量之外），并且可能代表新的显性突变。

Gluck 和 Miller（1972）报道了一个家族，其男性连续 3 代都患有骨溶解症。不存在肾病和高血压。

科勒等人（1973）描述了一位患有遗传性骨质溶解的父亲和 3 个兄弟姐妹。腕骨和跗骨的骨质溶解最严重。骨质溶解也存在并在邻近区域扩散。所有受影响的人在童年时都表现出关节炎症状、手腕和脚部无痛性畸形以及马凡氏样外观。儿童的肘部出现轻度恶化。未发现高血压或肾脏受累。这些患者表现出碱性磷酸酶升高，反映了骨质破坏的过程。

怀特等人（1978）描述了受影响的父子。两人都患有小颌畸形和眼距过低，并且在疾病症状阶段都异常高大。尿羟脯氨酸增加。怀特等人（1978）认为肾病多中心骨溶解是与遗传性多中心骨溶解分开的一个实体。

贝内特等人（1980）描述了一位女性患者在 21 个月大时出现足部和手腕浮肿且触痛的症状。她13岁时身高135厘米。14岁时发现双侧角膜下部混浊。 16岁时发现蛋白尿，尿液中有白细胞，无细菌。随后18岁和20岁时，血压正常。 22岁时，患者血压为240/140；然而，没有发现高血压性视网膜病变。患者不久后因氮质血症死亡。每个肾脏重 55 克。显微镜检查显示各种大小肾血管的血管内膜增生和内侧肥厚。这种情况下的肾病通常在骨质溶解发生几年后出现，而相反的顺序似乎还没有见过。

Fryns（1982）在诊断出一名因肾病住院的男子患有腕跗骨溶解症后，又诊断出他 6 个月大的儿子也患有同样的疾病。

哈德格等人（1985）报道了一个孤立的病例，并回顾了各种形式的骨溶解，包括单中心大量骨溶解，这种骨溶解被称为 Gorham（Gorham 和 Stout, 1955），并且似乎是非孟德尔的。

卡内瓦莱等人（1987）指出，临床表现始于儿童早期，伴有涉及踝关节和腕关节的关节炎样发作、进行性畸形、放射学溶骨性改变和不同程度的残疾。他们强调脸部的三角形、突出的眼睛和小颌。

Pai 和 Macpherson（1988）报告了 2 例散发病例。其中一名患者被描述为具有“奇特的、胖胖的脸颊、娃娃般的面部外观”。尽管外表普遍恶病质。 Carnevale 等人的评论中指出了类似的面部变化（1987）。 Pai 和 Macpherson（1988）的第二位患者是一位 11 岁的黑人男孩，被转诊治疗终末期肾病。蛋白尿首次在 5 岁时的学前检查中被发现。

成年期出现症状的患者可能代表肋骨、锁骨、胸骨和下颌骨可能受累的亚组（Renie 和 Pyeritz，1981；Tookman 等，1985）。目前尚不清楚这是否是由基因决定的，或者是否与儿童期发病的疾病相同。

筱原等人（1991）描述了一名 5 岁女孩患有腕骨以及骨骼其他部位骨质溶解和肾病。她还患有角膜混浊和肺瓣膜狭窄，导致 Shinohara 等人（1991）得出结论认为这种疾病是独特的。

乌鲁斯等人（1993）报告了受影响的父亲和女儿的病例，并对文献进行了广泛的回顾。

赞克尔等人（2012）研究了 11 名单纯先证者和 2 名患有多中心腕跗骨溶解的多代家系。每个受影响的个体都具有 MCTO 的典型放射学特征，腕骨完全破坏，但掌骨和指骨保存相对完好。 11例单纯性病例中，5例接受了肾移植，3例肾功能明显受损但尚未需要透析；其余3名患者年龄均在7岁以下，没有表现出肾功能障碍的证据。来自 2 个 MCTO 家族的受影响个体没有表现出肾功能障碍的证据，除了 1 名“年龄很大”的患者外。出现病因不明的肾功能障碍。

▼ 遗传

几例肾病腕骨骨质溶解病例中的男性间遗传（例如，Caffey，1961；Whyte 等，1978；Fryns，1982）证实了常染色体显性遗传。

▼ 分子遗传学

Zankl 等人在 5 名患有多中心腕跗骨溶解的先证者中（2012）对所有 5 名患者进行了全外显子组测序，然后进行质量过滤，并鉴定了 MAFB 基因错义突变的杂合性（参见例如 608968.0001-608968.0003 和 608968.0005）。对另外 6 个不相关的单纯病例的 MAFB 分析揭示了所有病例中错义突变的杂合性（参见例如 608968.0003 和 608968.0004）。 Zankl 等人在 2 个具有 MCTO 常染色体显性遗传的家族中（2012）鉴定了另一个错义突变的杂合性，该错义突变在两个家族中都与疾病分离（608968.0006）。注意到这两个家庭的受影响个体（其中许多是成年人）没有表现出肾脏疾病，作者得出结论，在没有肾脏疾病的情况下，MAFB 突变也是 MCTO 的原因。