微 RNA 184; MIR184

miRNA184
MIRN184

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包含 MICRO RNA 184； MIR184，包含

HGNC 批准的基因符号：MIR184

细胞遗传学位置：15q25.1 基因组坐标（GRCh38）：15:79,209,788-79,209,871（来自 NCBI）

▼ 说明

MicroRNA（miRNA），例如 MIR184，是单链非编码 RNA，通过与靶 mRNA 部分碱基配对并抑制其翻译或促进其降解来调节基因表达（Dostie 等，2003）。

▼ 克隆与表达

微核糖核蛋白（miRNP）复合物是一类 RNP，在蔗糖梯度中以 15S 颗粒形式沉积，并含有 miRNA 和蛋白质 GEMIN3（DDX20; 606168）、GEMIN4（606969）和 EIF2C2（606229）。 Dostie 等人通过使用抗 GEMIN3 抗体从人视网膜母细胞瘤细胞系中免疫纯化 miRNP 并扩增相关 miRNA（2003）克隆了成熟的MIR184，其包含23个核苷酸。

野村等人（2008）克隆了小鼠 Mir184 并鉴定了 5 个替代的非编码反义转录本。 RT-PCR 检测到大脑和睾丸中原始 Mir184 转录物（pri-Mir184）和反义转录物 AS4 的表达，但在其他检查组织中未检测到。 pri-Mir184 和 AS4 都印在大脑中，并由父系等位基因表达。在睾丸中，两个转录物均显示双等位基因表达。其他反义转录物仅在睾丸中表达并且没有印记。

▼ 测绘

Hartz（2009）根据成熟 MIR184 序列（UGGACGGAGAACUGAUAAGGGU）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 MIR184 基因对应到染色体 15q25.1。

野村等人（2008）将小鼠 Mir184 基因定位到 9 号染色体。

▼ 基因功能

野村等人（2008）发现去极化上调了培养的小鼠皮质神经元中 Mir184 和 AS4 的表达。染色质免疫沉淀分析表明，转录抑制因子 Mecp2（300005）在去极化之前与母本和父本等位基因的 Mir184 上游富含 CpG 的区域结合。 Mecp2 在去极化后仅从父本等位基因中释放，从而允许 Mir184 表达。

黄等人（2008）发现，与正常组织相比，舌鳞状细胞癌（SCC）中的 24 个 miRNA 上调至少 3 倍。 MIR184 显示出最高的上调（59 倍）。在 3 个舌 SCC 细胞系中，通过小干扰 RNA 抑制 MIR184 会降低所有 3 个细胞系的细胞增殖率并诱导细胞凋亡，并导致 2 个细胞系中 MYC（190080）下调。舌鳞状细胞癌患者血浆中MIR184水平显着高于正常人，且在手术切除原发肿瘤后其水平显着降低。

Yu等人使用人上皮细胞系和原代人角膜和表皮角质形成细胞（2008）表明 MIR184 干扰 MIR205（613147）下调 SHIP2（INPPL1; 600829）表达的能力，SHIP2 是一种在 AKT（参见 164730）信号通路中发挥作用的脂质磷酸酶。一种针对 MIR205 或 MIR184 异位表达的合成 antagomir 诱导角质形成细胞中的 SHIP2 表达，同时协调抑制 AKT 信号传导并增加细胞凋亡。对 SHIP2 的 3 素 UTR 的检查揭示了 MIR184 和 MIR205 的重叠结合位点。 MIR184 与 MIR205 的共表达逆转了 MIR205 诱导的含有 SHIP2 3-prime UTR 的报告基因的抑制。 MIR184 对 SHIP2 表达没有直接影响，但干扰 MIR205 与 SHIP2 3 素 UTR 的结合。

脐带血（UCB）来源的 CD4（186940）阳性 T 细胞与成人血（AB） CD4 阳性 T 细胞不同，部分原因是 NFAT1（NFATC2; 600490）表达减少，以及脐带血后炎症细胞因子分泌相应减少。刺激。韦策尔等人（2009）发现 UCB CD4 阳性 T 细胞中 MIR184 的内源表达比 AB CD4 阳性 T 细胞高约 58 倍。 UCB CD4 阳性 T 细胞中的内源性 MIR184 结合 NFAT1 mRNA 并阻断其翻译，但不影响其降解。通过反义 RNA 阻断 MIR184 在 UCB CD4 阳性 T 细胞中的表达，逆转了 MIR184 对 NFAT1 翻译和下游 IL2（147680）转录的负面影响。将前体 MIR184 转染至 AB CD4 阳性 T 细胞中，可阻断刺激后 NFAT1 的诱导和 IL2 的产生。韦策尔等人（2009）得出结论，NFAT1 是内源性 MIR184 靶基因，MIR184 在早期适应性免疫反应中发挥作用。

LRRK2（609007）的功能获得性突变会导致帕金森病（PARK8; 607060），其特征是多巴胺能神经元的年龄依赖性变性。格尔克等人（2010）发现 LRRK2 与 miRNA 通路相互作用来调节蛋白质合成。他们表明，果蝇 E2f1（189971）和 Dp（TFDP1; 189902）的 mRNA 先前与细胞周期和生存控制有关（Girling et al., 1993），但受到 miRNA Let7（MIRLET7A1; 605386）的翻译抑制和 miR184，分别是 miR184 的反义版本。致病性人 LRRK2 拮抗 Let7 和 miR184，导致 E2f1 和 Dp 过量产生，这对于 LRRK2 发病机制至关重要。在果蝇中，Let7 的基因缺失、antagomir 介导的 Let7 和 miR184 作用的阻断、Dp 靶保护器的转基因表达或用对 Let7 无反应的 Dp 转基因替换内源性 Dp 均具有与致病性 LRRK2 相似的毒性作用。相反，增加 Let7 或 miR184 的水平会减弱 LRRK2 的致病作用。人 LRRK2 与 RNA 诱导沉默复合物（RISC）的果蝇 Argonaute-1（EIF2C1 或 AGO1；606228）或人 Argonaute-2（EIF2C2 或 AGO2；606229）相关。在老年果蝇大脑中，Ago1 蛋白水平受到人 LRRK2 的负调节。此外，致病性 LRRK2 促进磷酸化 4EBP1（EIF4EPB1；602223）与人 AGO2 的关联。格尔克等人（2010）得出结论，由 miRNA 通路损伤引起的 E2F1 和 DP 合成失调是 LRRK2 发病机制中的一个关键事件，这表明基于 miRNA 的新型治疗策略可能对帕金森病有用。

▼ 分子遗传学

在一个患有常染色体显性圆锥角膜和白内障（EDICT 综合征；614303）的北爱尔兰 3 代大家庭中，Hughes 等人（2011）在 MIR184 的种子区域（57C-T; 613146.0001）发现了一个杂合突变，该突变与家族中的疾病分离，并且在 167 个未经筛选的对照中未发现。作者指出，MIR184 是角膜和晶状体上皮中表达最丰富的 microRNA，并证明突变型 MIR184 无法与 MIR205 竞争 INPPL1（600829）和 ITGB4（147557）基因的 3-prime UTR 上的重叠靶位点。

在一个多代家庭中，常染色体显性眼前节发育不全，包括内皮营养不良、虹膜发育不全、先天性白内障和角膜基质变薄（EDICT 综合征），最初由 Akpek 等人报道（2002），伊利夫等人（2012）鉴定了 MIR184 基因种子区域 57C-T 突变的杂合性。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 EDICT综合症
MIR184、57C-T

北爱尔兰一个第三代大家族的受影响成员患有常染色体显性圆锥角膜和白内障（EDICT 综合征，614303），最初由 Hughes 等人报道（2003），休斯等人（2011）鉴定了 MIR184 前体序列中 57C-T 转换（r.57c-u）的杂合性，涉及 7 碱基种子区域的中心核苷酸。在未受影响的家庭成员或 167 名未经筛查的对照中未发现该突变。对转染 HeLa 细胞的研究表明，突变型 MIR184 无法干扰 MIR205（613147）对 INPPL1（600289）和 ITGB4（147557）的敲低，而使用野生型 MIR184 则可挽救对照转录物水平的 80% 或更多。

Akpek 等人最初报道，在多代家庭的 8 名受影响成员中，常染色体显性前节发育不全（EDICT）对应到染色体 15q22.1-q25.3（2002），伊利夫等人（2012）鉴定了 MIR184 基因种子区域 57C-T 突变的杂合性。在 2 名未受影响的家庭成员、282 名 Fuchs 角膜营养不良患者（参见 FECD1, 136800）、283 名无角膜营养不良的对照个体或 1000 基因组计划数据库中未发现该突变。受影响的个体患有内皮营养不良、虹膜发育不全、先天性白内障以及角膜基质变薄和变陡。