类固醇 5-α-还原酶 2； SRD5A2

HGNC 批准的基因符号：SRD5A2

细胞遗传学位置：2p23.1 基因组坐标（GRCh38）：2:31,522,480-31,663,009（来自 NCBI）

▼ 说明

类固醇 5-α-还原酶（EC 1.3.99.5）催化睾酮转化为更有效的雄激素，二氢睾酮（DHT）。另请参阅 SRD5A1（184753）。

▼ 克隆与表达

为了研究 5-α-还原酶缺乏症（PPSH; 264600）（一种男性假两性畸形）的分子遗传学，Jenkins 等人（1992）分析了 16 名受影响个体的基因组 DNA，并将其与克隆的人类 5-α-还原酶-1 cDNA 进行比较。没有检测到突变，并且连锁分析中不存在纯合性，这表明人体组织中存在不止一种 5-α-还原酶。生化和药理学研究为第二种同工酶提供了更多证据。 1 型同工酶（SRD5A1）在碱性 pH 值下具有最佳活性，在前列腺中表达水平较低，并且对非那雄胺（一种 4-氮杂类固醇酶抑制剂）相对不敏感。 2 型同工酶（SRD5A2）在酸性 pH 条件下具有最佳活性，在前列腺和许多其他雄激素敏感组织中高水平表达，并且对非那雄胺敏感。

Andersson 等人通过筛选前列腺 cDNA 文库中 5-α-还原酶活性的表达并使用 PCR 检测 5-α-还原酶-1 的保守区域（1991）分离出SRD5A2 cDNA。该 cDNA 含有一个长的 3 引物非翻译区，编码一种疏水性 254 个氨基酸的蛋白质，与人 SRD5A1 具有 50% 的序列同一性，与大鼠 5-α 还原酶具有 46% 的序列同一性。该酶的生化和药理学特性与其作为生殖器组织中的主要同工酶一致。

▼ 测绘

蒂格彭等人（1992）通过体细胞杂交组的 Southern 印迹分析将 2 型同工酶（SRD5A2）分配给染色体 2，并通过人淋巴细胞中期染色体的原位杂交分析将定位细化到 2p23。

▼ 基因功能

Thigpen 等人通过免疫印迹研究 5-α-还原酶同工酶的组织特异性和发育表达模式（1993）表明 1 型同工酶在胎儿中检测不到，在新生儿皮肤和头皮中短暂表达，并从青春期开始在皮肤中永久表达。成人秃头与非秃头头皮之间 5-α-还原酶 1 型表达没有质的差异。 2型同工酶在新生儿的皮肤和头皮中短暂表达。 2 型是在胎儿生殖器皮肤、男性副性器官和前列腺（包括良性前列腺增生和前列腺腺癌组织）中可检测到的主要同工酶。这些结果被认为与 1 型 5-α-还原酶导致 2 型缺陷受试者青春期男性化的情况一致，并表明 2 型同工酶可能是男性型秃发发展的起始因素。

在多囊卵巢疾病中的作用

贾基米乌克等人（1999）试图确定多囊卵巢中 SRD5A 活性或 mRNA 表达是否增加。对 18 名多囊卵巢综合征（PCOS; 184700）女性和 26 名定期骑自行车的对照女性的单个卵泡的鞘膜（TC）和颗粒（GC）细胞中的 SRD5A1（184753）和 SRD5A2 mRNA 进行了测量。 GC 中的 SRD5A1 和 SRD5A2 mRNA 表达量高于 TC 中，并且 SRD5A2 mRNA 水平约为 SRD5A1 mRNA 的 3 倍。 PCOS 和对照女性的 GC 中 SRD5A1 和 SRD5A2 mRNA 表达相似，但 PCOS 卵泡的 TC 中 SRD5A mRNA 降低。 PCOS 卵泡中的总 SRD5A 活性比对照卵泡高约 4 倍。这些数据证明多囊卵巢中 SRD5A 活性升高，并支持 5-α 减少的雄激素可能在 PCOS 发病机制中发挥作用的假设。

古达齐等人（2006）检验了这样的假设：SRD5A1 和 SRD5A2 基因中的单倍型是 PCOS 的危险因素以及受影响女性多毛症的严重程度。共有 287 名患有 PCOS 的白人女性和 187 名对照者参加。两个基因内的单倍型都与 PCOS 风险相关。 SRD5A2 中 val89 到 leu 变体的 leu 等位基因与预防 PCOS 相关；已知该等位基因会适度降低 5-α-还原酶活性。 SRD5A1（而非 SRD5A2）的单倍型也与受影响女性的多毛症程度相关。 Goodarzi 等人建议，只有 SRD5A1 单倍型与多毛症相关（2006）只有这种亚型在毛囊中很重要。

在前列腺组织中的作用

Soderstrom 等人使用 RT-PCR（2001）测量了来自 15 名 47 至 82 岁白人患者的 30 份前列腺组织样本中的 SRD5A 特异性 mRNA。五个样本含有癌症；其余25个来自良性前列腺增生。作者发现，pH 5.5 下的酶活性与基于 β-肌节蛋白表达的 SRD5A2 特异性 mRNA 表达之间存在很强的关联。癌症标本中SRD5A2特异性mRNA的表达显着低于良性前列腺增生组织。作者得出结论，pH 5.5 下的 5-α 还原酶活性与 SRD5A25 特异性 mRNA 表达之间的密切相关性使得使用空心针活检预测前列腺 5-α 还原酶活性成为可能。

▼ 分子遗传学

Andersson 等人在 2 名来自巴布亚新几内亚高地 Simbari Anga 语言群体的假性阴道会阴阴囊尿道下裂（PPSH; 264600）相关患者中进行了研究（1991）发现大部分 SRD5A2 基因缺失（607306.0001）；在该部落的正常成员中没有发现这种缺失。

南等人（2001）在 320 名接受前列腺癌评估的男性中研究了 SRD5A2 基因的 val89-to-leu 多态性（V89L），发现至少具有 1 V 等位基因的男性患前列腺癌的调整优势比为 2.53具有 L/L 基因型的男性（95% CI，1.11-5.78；p = 0.03）。当按种族背景分层时，V89L 多态性的影响在白人、黑人和亚洲人中没有变化。 Nam 等人在另一个由 318 名患有已知前列腺癌的男性组成的队列中进行了研究（2001）发现，与具有 L/L 基因型的男性相比，具有至少 1 V 等位基因的男性的进展优势比为 3.32（95% CI，1.67-6.62；p = 0.0006）。

在一项基因型/单倍型关联研究中，涉及来自 506 个前列腺癌同胞的 1,117 名兄弟的病例对照样本，Loukola 等人（2004）检测到前列腺癌风险与 SRD5A2、SRD5A2_SNP26（-3001G-A）和 SRD5A2_SNP20（V89L）中的 2 个 SNP 之间呈正相关，p 分别 = 0.02 和 0.05；然而，他们指出这 2 个 SNP 处于极高的连锁不平衡状态。他们还观察到前列腺癌的高侵袭性与 SRD5A2_Hap3 之间呈负相关（p = 0.02）。

佐佐木等人（2003）对 81 名日本小阴茎患者（见 264600）和 100 名对照男性的 SRD5A2 基因进行了系统的多态性和突变分析。他们在 3 个人中发现了 SRD5A2 突变（参见 607306.0015）。他们还发现，小阴茎患者和对照男性之间的 V89L 多态性等位基因和基因型频率相似，表明 V89L 多态性不太可能增加小阴茎发育的易感性。

泰等人（2005）对 158 个尿道下裂病例和 96 个未受影响的对照进行 V89L 多态性基因分型，发现尿道下裂中 V89 等位基因显着负相关（比值比，0.24；95% 置信区间，对于纯合个体为 0.14-0.41）。他们得出的结论是，这表明功能齐全的 5-α-还原酶（V89 纯合）可以保护男性尿道发育。

▼ 等位基因变异体（16 个选定示例）：

.0001 假阴道会阴阴囊下尿道
SRD5A2，删除

Andersson 等人在 2 名来自巴布亚新几内亚高地 Simbari Anga 语言群体的假性阴道会阴阴囊尿道下裂（PPSH; 264600）相关患者中进行了研究（1991）发现大部分 SRD5A2 基因缺失；在该部落的正常成员中没有发现这种缺失。在来自世界各地 19 个不同谱系的受影响个体中，没有检测到 SRD5A2 基因的总体重排，这表明，与许多其他遗传疾病一样，大多数突变无法通过 Southern blotting 检测到。

.0002 假阴道会阴阴囊下尿道
SRD5A2、ARG246TRP

Imperato-McGinley 等人在多米尼加共和国研究了受假阴道会阴阴囊尿道下裂（PPSH; 264600）影响的大型亲属（1979）以及 Imperato-McGinley 和 Gautier（1986）、Thigpen 等人（1992）证明了 C 到 T 的转变导致 SRD5A2 基因中第 246 位氨基酸（R246W）处的 arg（CGG）被 trp（TGG）取代。突变发生在 CpG 二核苷酸处。蔡等人（1996）研究了来自另外 4 个多米尼加家庭的受影响受试者，以确定他们是否携带与大亲属相同的 SRD5A2 基因缺陷。在 1 个家族中发现外显子 2 中的腺嘌呤（GAC）替换为鸟嘌呤（GGC），导致第 115 位氨基酸（G115D；264600.0005）处的天冬氨酸替换为甘氨酸，并且在 1 个家族中发现了腺嘌呤（AGT）替换为鸟嘌呤（GGT）在另一个家族中检测到外显子 3 导致氨基酸 183（G183S; 607306.0006）处的丝氨酸被甘氨酸取代。来自其余两个家族的受影响受试者具有与多米尼加大家族中发现的相同的 SRD5A2 外显子 5 突变。来自多米尼加共和国的雄性假两性人中 SRD5A2 突变的异质性表明，正如之前所假设的那样，缺乏共同的祖先。

.0003 假性阴道会阴阴囊下尿道
SRD5A2、3-BP DEL、MET157DEL

在一个患有假阴道会阴阴囊尿道下裂（PPSH; 264600）的土耳其家庭中，其中父母是表兄弟姐妹，Boudon 等人（1995）证明了 SRD5A2 基因的缺陷导致了 5-α-还原酶缺乏。跨密码子 156 和 157 的三核苷酸缺失导致蛋白质产物的蛋氨酸 157 缺失。缺失的氨基酸在人和大鼠 5-α 还原酶的 1 型和 2 型中都是保守的，这表明它在酶的功能中发挥着至关重要的作用。父母和相关祖父母均为杂合子。

.0004 假性阴道会阴阴囊下尿道
SRD5A2、LEU55GLN

霍赫伯格等人（1996）研究了来自黎巴嫩南部的 8 名男性假两性畸形（PPSH; 264600）患者。所有人在出生时都具有明确的女性外生殖器，并被当作女孩抚养直到青春期，此时发生男性化，随后性别角色发生变化。精液分析和睾丸组织学显示精子发生停滞，精子数量和活力较低。对尿液中 5-α 和 5-β 减少的肾上腺类固醇的分析能够诊断出一名患有弗兰克临床综合征的男性患者、另一名接受双侧睾丸切除术的男性患者以及 3 名出现生化变化的女性患者。女性患者男性化程度较低，但月经周期正常。所有受影响的个体在外显子 1 中都是 T 至 A 替换的纯合子，这预示着 55 位亮氨酸至谷氨酰胺的替换。

.0005 假阴道会阴阴囊下尿道
SRD5A2、GLY115ASP

Cai 等人讨论了 SRD5A2 基因中的 gly115-to-asp（G115D）突变，该突变在受假阴道会阴阴囊尿道下裂（PPSH; 264600）影响的大型亲属中以复合杂合状态发现（1996），参见 607306.0002。

.0006 假阴道会阴阴囊下尿道
SRD5A2、GLY183SER

Cai 等人讨论了 SRD5A2 基因中的 gly183-to-ser（G183S）突变，该突变在患有假阴道会阴阴囊尿道下裂（PPSH; 264600）的大型亲属中以复合杂合状态发现（1996），参见 607306.0002。

.0007 假性阴道会阴阴囊下尿道
SRD5A2、ARG227TER

Vilchis 等人在 2 名患有 2 型 5-α-类固醇还原酶（PPSH; 264600）缺陷的同胞中（1997）在 SRD5A2 基因的外显子 4 中发现了 C 到 T 的转变，将密码子 227 从 CGA（arg）更改为 TGA（stop）。这些同胞的突变是纯合的；他们的父母都是杂合子。

.0008 假阴道会阴阴囊下尿道
SRD5A2、1-BP DEL、PRO251DEL

可以等人（1998）研究了由于 5-α-还原酶-2（SRD5A2）或 17-β 羟基类固醇脱氢酶-3（HSD17B3; 605573）基因缺陷而导致的雄性假两性畸形（PPSH; 264600）的大型孤立近交土耳其亲属的分子遗传学。通过SSCP分析和DNA测序，在该亲属的一些雄性假两性人中检测到SRD5A2基因外显子5的新突变。这种单碱基（腺嘌呤）缺失导致第 251 位氨基酸发生移码，导致在这个 254 个氨基酸同工酶的 C 末端添加 23 个氨基酸。 CV1细胞中突变同工酶的表达显示，[14C]睾酮转化为二氢睾酮的酶活性完全丧失，与野生型同工酶相比，mRNA水平没有变化。对来自该家族的其他雄性假两性人的 HSD17B3 基因的分析显示，在内含子 8 和外显子 9 之间的边界处有 G 到 A 的转变，破坏了外显子 9 的剪接受体位点（605573.0006）。除了在该亲属中发现具有纯合 SRD5A2 或 HSD17B3 基因缺陷的雄性假两性体外，还发现其他受影响的雄性在遗传上更加复杂，例如 SRD5A2 缺陷纯合子和 HSD17B3 缺陷杂合子，或 HSD17B3 缺陷纯合子以及 SRD5A2 缺陷的杂合子。此外，表型正常的携带者被鉴定为具有一种或两种基因缺陷。具有 SRD5A2 或 HSD17B3 基因缺陷的纯合雄性假两性人在表型上可通过后者存在轻度男性乳房发育来区分。激素数据与特定的纯合基因缺陷一致。作者得出的结论是，2 个基因缺陷（一个在 SRD5A2 中，另一个在 HSD17B3 中）都可以导致一个大型孤立的土耳其亲属的男性假两性畸形，并且这 2 个缺陷孤立分离，并且可以从 2 个不同的祖先遗传。他们表示，对 SRD5A2 基因外显子 5 的新突变的分析支持了 SRD5A2 同工酶 C 末端的功能重要性。

.0009 假阴道会阴阴囊下尿道
SRD5A2、ALA228THR

Nordenskjold 等人是巴基斯坦血统的表兄弟父母的儿子（1998）鉴定出由于 SRD5A2 基因上的 ala228-to-thr（A228T）突变的纯合性而导致 5-α-还原酶缺乏症（PPSH; 264600）。这个孩子是作为女孩抚养长大的，但正确的诊断是在13岁时男性化过程开始时做出的。在行为上，患者更喜欢和男孩一起玩，不喜欢在学校和女孩一起洗澡。

.0010 假阴道会阴阴囊下尿道
SRD5A2、GLY196SER

Nordenskjold 和 Ivarsson（1998）在一个没有已知血缘关系的瑞典家庭中调查了 II 型 5-α 还原酶缺乏症（PPSH; 264600）的分子背景，其中患有假阴道会阴阴囊尿道下裂的男性具有生育能力。这 3 名男性同胞出生时外生殖器不明确，分别在 16 岁、14 岁和 10 岁时被诊断为 5-α 还原酶缺乏症。所有 3 名同胞均接受了尿道下裂修复手术。至少有两个兄弟明显具有生育能力。分子分析显示，3兄弟是复合杂合子，SRD5A2基因第4外显子携带2个不同的突变。 2 个突变，gly196 突变为 ser（G196S）和 his231 突变为 arg（H231R；607306.0011），先前已被描述并据报道会产生部分功能的酶，这可能解释较温和的表型，包括观察到的生育力（Thigpen 等人） ., 1992; Forti 等人, 1996）。

.0011 假阴道会阴阴囊下尿道
SRD5A2、HIS231ARG

Nordenskjold 和 Ivarsson（1998）对 SRD5A2 基因中的 his231-to-arg（H231R）突变进行了讨论，该突变在 3 名患有假阴道会阴阴囊尿道下裂（PPSH; 264600）的兄弟中以复合杂合状态发现，参见 607306.0010。

.0012 类固醇 5-α-还原酶多态性
SRD5A2、ALA49THR

雄激素已被认为在前列腺癌的易感性中具有重要作用。因此，雄激素代谢基因的变化可能会影响这种疾病的风险。马克里达基斯等人（1999）对 216 名非裔美国人和 172 名西班牙裔男性前列腺癌患者以及一组对照组进行了筛查。他们发现，SRD5A2 基因中的 ala49 替换为 thr（A49T）会使非裔美国男性患临床重大疾病的风险增加 7.2 倍，使西班牙裔男性患临床重大疾病的风险增加 3.6 倍。突变酶具有比正常酶更高的体外 V（max）。马克里达基斯等人（1999）估计，在这两个人群中，这种氨基酸替代可能占临床重大疾病风险增加的 8%。

在一项基因型/单倍型关联研究中，涉及来自 506 个前列腺癌同胞的 1,117 名兄弟的病例对照样本，Loukola 等人（2004）无法证实前列腺癌与 A49T 多态性之间的关联。

皮尔斯等人（2008）对 Makridakis 等人先前报告的数据进行了更新分析（1999）使用增加的样本量和改进的基因分型技术，并对已发表的报告进行了全面的荟萃分析。在对 6,000 例前列腺癌病例和 6,000 例对照进行评估后，他们得出结论，几乎没有证据表明 SRD5A2 A49T 变体在前列腺癌中起作用。皮尔斯等人（2008）指出，早期报告中的发现是涉及单链构象多态性（SSCP）技术的基因分型错误的结果，该技术后来被认为是不可靠的；他们强调了遗传关联研究中严格的基因分型质量控制措施和复制工作的重要性。

.0013 假阴道会阴阴囊下尿道
SRD5A2、PRO212ARG

查韦斯等人（2000）检查了 2 名不相关的假性阴道会阴阴囊尿道下裂患者（PPSH; 264600），发现了疾病遗传方式的差异。患者 1 是一名 23 岁 46,XY 个体，作为男性长大，在 17 岁时评估时患有阴茎阴囊尿道下裂，阴茎长 3.0 厘米，宽 1.0 厘米。该患者是 C-to- 复合杂合子。核苷酸 635 处的 G 颠换，导致 pro212 至 arg（P212R）氨基酸变化，SRD5A2 基因的核苷酸 591 处的 G 至 T 颠换，导致 glu197 至 asp（E197D; 607306.0014）氨基酸变化。父亲携带的是 E197D 零钱，母亲携带的是 P212R 零钱。患者 2 的 E197D 变化是纯合的。

.0014 假阴道会阴阴囊下尿道
SRD5A2、GLU197ASP

讨论 Chavez 等人在假阴道会阴阴囊尿道下裂（PPSH; 264600）患者中以复合杂合状态发现的 SRD5A2 基因中的 glu197-to-asp（E197D）突变（2000），参见（607306.0013）。

查韦斯等人（2000）报道了一名性别认同为女性的 14 岁个体（患者 2），因原发性闭经、阴蒂增大、乳房发育不良和声音低沉而被转诊。患者2的父亲是E197D杂合子，母亲是P212R杂合子；然而，2 号患者仅 E197D 突变为纯合子。由于这一发现无法用非亲子关系或染色体异常来解释，因此有人提出单亲二体性。

.0015 小阴茎
SRD5A2、TYR26TER

Sasaki 等人在一位患有小阴茎的日本患者中（参见 264600）（2003）发现 SRD5A2 基因突变存在复合杂合性，外显子 1 中的 78C-G 颠换导致 tyr26 被终止密码子（Y26X）取代，以及 arg227 处的错义变化（R227Q; 607306.0016）。 Y26X 突变预计会通过提前终止蛋白质来消除酶活性。

.0016 小阴茎
SRD5A2、ARG227GLN

Sasaki 等人在 3 名患有小阴茎的日本患者中（参见 264600）（2003）在 SRD5A2 基因的外显子 4 中发现了 680G-A 转变，导致 arg227 到 gln（R227Q）氨基酸取代。在 2 名患者中发现了复合杂合性突变，在 1 名患者中发现了纯合性突变。在体外生化研究中，Makridakis 等人（2000）表明 R227Q 将酶反应的最大速度或 V（max）降低至正常活性的约 3.2%。