NK3 同源基因 2； NKX3-2
BAGPIPE 同源基因，果蝇，同源物，1； BAPX1
NKX3.2，小鼠，同源物
HGNC 批准的基因符号：NKX3-2
细胞遗传学位置：4p15.33 基因组坐标（GRCh38）：4:13,540,830-13,547,744（来自 NCBI）
▼ 说明
NKX3-2 属于 NK2 类同源基因基因（参见 606727），在颅面发育（Fischer et al., 2006）和脊柱骨化中发挥重要作用。 NKX3-2 在中轴和四肢骨骼元件的软骨内骨化中具有广泛的作用（Hellemans 等，2009）。
▼ 克隆与表达
含有同源框的基因最初被定义为在确定身体基因丝方面发挥重要作用。后来人们发现它们在特定器官系统的发育中也发挥着重要作用，并被发现在人类出生缺陷中发生突变。在果蝇中，“风笛”（NK3）和“铁皮人”（Nk2; 600584） 相互作用以帮助确定背侧中胚层的细胞命运。小鼠中有两个与风笛相关的基因：Nkx3.1 和 Nkx3.2。 Nkx3.1 的人类同源物 NKX3A（602041） 已被鉴定。 Yoshiura和Murray（1997）指出，从小鼠胚胎中分离出Nkx3.2的小鼠同源物，称为Bapx1，并发现在内脏中胚层和胚胎骨骼中表达。
Tribioli 和 Lufkin（1997） 通过用小鼠基因的基因组片段筛选人类基因组胎盘文库，克隆了 NKX3-2 基因。人类基因产物的预测 333 个氨基酸序列与小鼠基因产物具有 85% 的总体同一性，在同源域中具有 100% 的同一性。 RT-PCR 分析表明 NKX3-2 在胚胎组织（尤其是肢体）中表达，并且在胚胎肺细胞系中表达水平较低。 RNA原位杂交显示NKX3-2主要表达于胎儿肢体和中轴骨骼的间充质凝结中，以及产生内脏肌的侧板中胚层中。
海勒曼斯等人（2009） 分析了不同成体细胞类型中 NKX3-2 的表达。他们观察到软骨细胞和肠道中的表达最高，并且还观察到大脑中的表达。
▼ 基因结构
费舍尔等人（2006） 指出 NKX3-2 基因包含 2 个外显子。
▼ 测绘
Yoshiura 和 Murray（1997） 报告了人类 NKX3-2 的序列，并通过使用从基因附近的基因组序列中鉴定的多态性标记对 CEPH 家族进行连锁作图，将其定位于人类染色体 4p16.1。他们建议将人类 NKX3-2 基因作为对应到染色体 4p16.1 的骨骼发育障碍的候选基因，例如 Ellis-van Creveld 综合征（225500）。
通过荧光原位杂交，Tribioli 和 Lufkin（1997） 将 NKX3-2 基因定位到染色体 4p16.1 上与小鼠 5 号染色体同线性同源的区域，小鼠基因已定位在该区域。
海勒曼斯等人（2009） 指出 NKX3-2 基因定位于染色体 4p15.33。
▼ 基因功能
特里比奥利等人（1997） 表明，Bapx1 的表达首先在轴旋转之前的小鼠胚胎中检测到，在邻近预期肠道内胚层的侧板中胚层（内脏中胚层）中，以及在对应于前巩膜节的区域中最新形成的体节中，椎骨的前身。因此，Bapx1 是体节和肠系膜的菌核部分最早的发育标记物之一。 Bapx1 继续在中肠和后肠周围的侧板中胚层的器官发生中以及随后将经历软骨内骨形成的基本上所有软骨凝结中良好表达。
默塔夫等人（2001） 研究了 NKX3-2 的小鸡同源物 Nkx3.2 在体节软骨形成中的功能。他们得出结论，Nkx3.2 是轴向软骨形成过程中 Shh（600725） 作用的关键介质，可抑制干扰骨形态发生蛋白（BMP） 前软骨形成作用的因子的表达。
塔克等人（2004） 表明 Bapx1 在调节小鼠中耳结构元件的发育中发挥着至关重要的作用，并提供了证据表明它与 Gsc 结合发挥着重要作用（138890）。
海勒曼斯等人（2009） 得出结论，在脊柱巨骨骺干骺端发育不良（SMMD; 613330） 患者中鉴定出 NKX3-2 基因（602183.0001-602183.0003） 纯合失活突变，强调了这种含有同源基因的蛋白质在人类骨化中的关键作用脊柱。 SMMD 患者管状骨中存在具有宽生长板的巨型骨骺和假骨骺，证实了 NKX3-2 在中轴和附肢骨骼元件的软骨内骨化中更普遍的作用。
▼ 分子遗传学
脊柱-巨骨骺-干骺端发育不良
海勒曼斯等人（2009） 鉴定出 NKX3-2 基因（602183.0001-602183.0003） 中的纯合失活突变是脊柱巨骨骺干骺端发育不良（SMMD; 613330） 的原因。
Simsek-Kiper 等人在患有 SMMD 的新生儿中进行了研究（2019） 鉴定了 NKX3-2 基因失活突变的纯合性（602183.0004）。通过桑格测序发现的这种突变在他的父母中以杂合性存在。
关联待确认
费舍尔等人（2006） 分析了 12 名眼耳椎谱系患者（OAVS; 164210） 和 9 名表达多态性杂合的对照者的成纤维细胞中 NKX3-2 的等位基因表达，发现 12 名患者中有 5 名存在强烈的等位基因表达不平衡，而在对照中未观察到（ Fisher 精确检验，p = 0.038）。特定序列变体与其相对转录水平之间没有关联。延长细胞培养或用组蛋白脱乙酰酶抑制剂治疗会导致下调等位基因的重新激活。作者认为，涉及组蛋白乙酰化依赖性等位基因表达失衡的 NKX3-2 表观遗传失调易导致 OAVS。
▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：
.0001 SPONDYLO-MEGAEPIPHYSEAL-METAPHYSEAL 发育不良
NKX3-2，1-BP DUP，337G
Hellemans 等人的 2 名同胞患有脊柱巨骨骺干骺端发育不良（SMMD; 613330），其父母都是土耳其裔的表亲（2009） 在位置 336 鉴定出纯合重复 G，导致第一个外显子中出现提前终止密码子的移码。在 210 个对照等位基因中未发现该突变。
.0002 SPONDYLO-MEGAEPIPHYSEAL-METAPHYSEAL 发育不良
NKX3-2，2-BP DEL/1-BP INS，336GG/T
Hellemans 等人的 2 名同胞患有脊柱巨骨骺干骺端发育不良（SMMD; 613330），其父母都是土耳其裔的表亲（2009） 鉴定了纯合插入缺失突变，其中 NKX3-2 基因外显子 1 的第 336 和 337 号核苷酸之间删除了 2 个 G，并插入了 1 个 T。在 210 个对照等位基因中未检测到该突变。
.0003 SPONDYLO-MEGAEPIPHYSEAL-METAPHYSEAL 发育不良
NKX3-2、7-BP DEL、NT104
Hellemans 等人在 2 名患有脊椎巨骨骺干骺端发育不良（SMMD; 613330） 的同胞中出生，出生于摩洛哥血统的近亲家庭（2009） 鉴定了第一个外显子（104_110delCGCCCGG） 中 7 bp 缺失的纯合性。在 210 个对照等位基因中未发现该突变。
.0004 SPONDYLO-MEGAEPIPHYSEAL-METAPHYSEAL 发育不良
NKX3-2、2-BP DEL、507CA
Simsek-Kiper 等人在一名患有脊椎巨骨骺干骺端发育不良（SMMD; 613330） 的新生儿中，其父母是土耳其裔，来自同一村庄，但不知道是否有血缘关系（2019） 鉴定了 NKX3-2 基因外显子 2 中 2 bp 缺失（c.507_508delCA） 的纯合性，导致移码和过早终止密码子（Gly171CysfsTer55）。通过桑格测序发现的这种突变在父母中以杂合状态存在，但在 200 名健康的土耳其个体中未发现。
