遗传性神经性肌萎缩症

遗传性神经性肌萎缩症（HNA）是复发性局灶性神经病的常染色体显性形式，其临床特征是臂丛神经病的急性发作，反复发作，伴有肌肉无力和萎缩，并在患病手臂上出现严重疼痛。

有证据表明遗传性神经性肌萎缩症（HNA）是由17q25号染色体上SEPT9基因（604061）中的杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Taylor（1960）研究了一个家庭，其中5代人受到单发性或反复发作​​的单发性神经炎的影响，特别是近端肱骨定位的好发。该性状表现为具有高渗透率的常染色体显性遗传。在临床上，图片与血清神经炎极为相似，表明根本的缺陷可能是“过敏反应”的遗传易感性。作者指出，发作可能是由于身体或情绪上的压力和怀孕期而触发的。

在来自2个无关家庭的7名患者中，Jacob等人（1961年）观察到14例类似的复发性臂神经炎或多发性单神经炎。发作的特征是丧失能力的疼痛，虚弱，消瘦，反射减弱和感觉丧失。仅在严重手臂受累的情况下才涉及腿部。闭着眼睛的窄脸是特征。Gardner和Maloney（1968）强调了眼部视力减退，并报告了这种疾病的综合征。

Guillozet和Mercer（1973）在一个家庭的3代中描述了4例复发性臂神经病。这些患者表现出反复发作的疼痛，无力，有时甚至是手臂和手部肌肉萎缩。通常已知这些发作会逐渐缓解，有时会留下残余的虚弱或肌肉萎缩。尽管臂丛神经主要参与这种情况，但下颅神经和交感神经系统也可能受到影响。

Airaksinen等（1985年）报道了一个芬兰谱系，其中3代中的13个成员患有复发性臂丛神经病。第一次发作通常发生在轻度感染后的儿童时期。受影响的患者有玻璃纤维化，睑裂小和口小。尽管症状仅限于上肢，但1名患者的腓肠神经活检显示为神经性神经病变。作者将这一发现解释为表明雪旺细胞普遍性异常，使患者易患外源性因素引起的复发性麻痹。菲利普斯（1986）指出，孤立的长胸神经麻痹引起锯齿肌前肌无力和肩cap骨的翅膀，虽然通常起源于外伤，但可能是家族性臂丛神经病的主要表现。他在一个家庭的3代人中对4人进行了研究。有男性对男性遗传。在1人中，还存在面部轻瘫。

托马斯和奥梅罗德（1993）描述了一个家庭，其中2代以上的4名成员受到神经性肌萎缩症的影响。详细介绍了一个兄弟姐妹。简要描述了另一个兄弟和父亲，没有对其进行检查。姐姐19岁那年，右肩周围出现疼痛，持续了约2天，其后因举起右臂和右肩骨的翅膀困难。在接下来的5个月中，这一问题得以解决。在20岁那年，她开始遭受疼痛发作，通常在四肢疼痛，这种疼痛持续了几天，随后是感觉丧失区域。在31岁那年快要怀孕了，她在右大腿外侧出现了严重的疼痛，她所承受的疼痛比随后的分娩疼痛要严重。随后在同一区域皮肤感觉丧失。一名兄弟在25岁时出现了疼痛的翅状肩cap骨，随后康复。3名同胞的父亲经历了一次疼痛的翅状肩骨，在注射抗破伤风血清后2周发育。尽管疼痛减轻了，但肌肉力量仅得到部分恢复。家庭中没有畸形特征。Thomas和Ormerod（1993）指出了与Wartenberg移民感官神经炎的相似性（Matthews and Esiri，1983）。

Stogbauer等（1997）注意到该疾病的临床特征是臂丛神经病伴肌肉无力和萎缩，以及感觉障碍。在几乎所有情况下，肌肉无力的发作都是在患肢严重疼痛之前。该疾病的发病年龄在生命的第二个和第三个十年，尽管第一个十年的儿童可能会受到影响。恢复通常是完全的，从症状发作后数周到数月开始。反复发作会影响同一臂和另一臂。从电生理学研究来看，尚无证据表明HNA普遍存在神经病。在组织学上，已经描述了在受影响的臂丛神经远端的轴突变性的轻微体征。HNA伴有一些轻微的畸形特征，包括身材矮小，视力减退，上can褶皱，和and裂，但尚未证实异型症与神经病变的清楚隔离。在遗传形式（如散发形式）中，个别症状发作可能先于感染或免疫（Jacob等，1961；泰勒（Taylor），1960年；Tsairis等，1972）。

Orstavik等（1997年）描述了一个母亲和儿子臂丛神经病复发发作。他们认为，这种疾病的遗传形式通常与畸形特征有关（Airaksinen等，1985），例如视力减退，睑裂小和口小。尽管他们的患者只有非常轻微的畸形特征，但他们得出结论，他们代表了遗传形式。

Pellegrino等（1997）指出，畸形特征，包括视力减退，长鼻梁和面部不对称，经常与这种疾病有关。

Meuleman等（2001）回顾了遗传性神经性肌萎缩的话题。他们指出，已经识别出两种不同的临床过程：经典的复发-缓解过程和慢性起伏过程，这与遗传异质性的证据一致。

Jeannet等（2001）引用了来自7个家庭的27名遗传性神经性肌萎缩症患者。25名患者平均发生3次肱神经炎。右臂的介入更为频繁。4裂出现在4个人中。面部测量结果显示，患者与对照组相比有明显的视力减退。在几个人的脖子上，以及在一个人的头皮上，都发现了异常的皮肤褶皱和皱纹。在3个家庭中，婴儿和幼儿的四肢上出现了深层皮肤皱纹，这些患儿随后受到遗传性神经性肌萎缩症的影响。因此，表型谱比以前认识的宽，并且涉及非神经组织。

Kuhlenbaumer等（2005年）总结了遗传性神经性肌萎缩症的临床特征，也称为臂丛神经的神经性肌萎缩症。该疾病是一种影响臂丛神经的常染色体显性复发性神经病，由环境因素（例如感染或分娩）触发。临床特征是复发性疼痛性臂丛神经病变，伴有臂肌无力和萎缩以及感觉丧失。大多数受影响的个体在数周至数月内即可完全恢复或部分恢复。疼痛性臂丛神经病的一种更常见的散发形式，称为帕森纳-特纳综合征，在临床上与HNA并无区别。臂丛神经炎的发作通常是由感染，免疫接种和剧烈使用患肢引起的。已经显示出血液和臂丛神经的炎症变化，建议参与免疫系统。在许多但并非所有患有这种疾病的人中都发现了畸形特征，例如视力减退，上epi褶皱以及极少的c裂（Pellegrino等，1997）。

Laccone等（2008年）报道了一个兄妹，分别为2.5岁和6.5，具有HNA和畸形特征。变形特征包括视力减退，睑裂向上倾斜，眉毛非常细，向下倾斜，眼睛深陷和睑裂。两个同胞都具有轻微的上睑下垂，上epi褶，鼻根凹陷，小口气和低位背侧旋转耳，上螺旋非常宽。这男孩had裂。两者的发展里程碑都是正常的。历史上，父亲和祖母曾报告臂臂肌无力的疼痛发作，残留的浪费和麻痹，这与海航局一致。父亲和祖母作为孩子的照片显示出与两个同胞相似的畸形特征。遗传分析确定了SEPT9基因（R88W;604061.0001），共4个人。最初认为该男孩患有BPES（110100），但遗传分析未将其排除。他的姐姐在2.5岁时肘部遭受了一次痛苦的袭击，当时被错误地诊断为radial骨头半脱位。Laccone等（2008年）强调，对HNA的特征性畸形特征的更广泛认识可以促进该综合征的临床诊断。

▼ 诊断
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Kuhlenbaumer等（2000）代表了欧洲CMT联盟，报告了HNA的诊断指南。相关的排除标准是发作前或发作期间无疼痛，普遍神经病变的迹象以及PMP22基因中突变的存在。

▼ 测绘
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与HNPP的区别

尽管倾向于臂丛神经的遗传性神经营养性肌萎缩症与遗传性神经病与压力性瘫痪有一定相似性（HNPP；162500），但多项研究证实它们是不同的疾病。HNPP与17p12-p11.2上的PMP22基因（601097）的缺失或异常结构有关，该基因在I型Charcot-Marie-Tooth病（CMT1A; 118220）中重复或点突变。Chance等人在3个家系的受累成员中出现了神经性肌萎缩症（1994）没有发现与HNPP相关的缺失或PMP22结构的任何异常。Gouider等（1994）结果表明，在患有神经病性肌萎缩症的2个家庭的受影响成员中，PMP22基因没有缺失，重复或突变，并且该疾病与HNPP地区的任何其他基因都不相关。因此，遗传证据支持以下结论：从临床，电生理和病理学研究来看，这两种疾病是不同的。Windebank等（1995年）报道了一项更大的研究的相同发现，该研究涉及使用与HNPP缺失区域中的17p11.2杂交的DNA探针进行荧光原位杂交。他们的研究涉及来自4个无关家庭的HNPP的14人和来自3个无关家庭的遗传性臂丛神经病的7人。尽管所有HNPP患者均显示缺失，Windebank等人（1995） 发现所有10名对照受试者和7名遗传性臂丛神经病患者均在17号染色​​体上均显示正常的荧光信号。

与染色体17q的连锁

Pellegrino等（1996年）分析了2个家系，以证明HNA与来自17q末端的标志物的联系。Stogbauer等人在一个有14个受影响成员的大型土耳其血统书中（1997）证实了突变基因座在17q上的存在，并且通过定义侧翼标记，将基因座的定位细化到17q24-q25上的16-cM区域。Stogbauer等（1997）评论说，通过直接压力和血液供应减少，编码结缔组织蛋白的基因对于遗传性神经性神经病可能至关重要。作为触发因素，已经观察到剧烈使用受影响的手臂和分娩。Geiger等人提出了可能的免疫机制作为触发因素（1974）。

Pellegrino等（1997年）评估了6个家系与HNA的遗传同质性，并发现NAPB位点与17号染色​​体有关联。使用标记D17S939的综合lod得分= 10.94，θ= 0.05。交叉分析将基因座置于大约4.0 cM的间隔中，其侧翼为D17S1603和D17S802。使用这些链接的标记对人/小鼠体细胞杂种进行的DNA分析表明，17q25带具有NAPB位点。

Meuleman等（2001）排除了对应到17q25区域作为HNA病因的候选基因：MLL septin-like融合基因（MSF; 604061），胸苷激酶1基因（TK1; 188300）和SEC14-like 1个基因（SEC14L1; 601504）。这些基因定位在遗传性神经性肌萎缩区域的克隆重叠群上。

Watts等人使用一组来自17q25的高密度DNA标记（2002年）将遗传性神经性肌萎缩症的病灶缩小到大约1 Mb的间隔，两侧是标记D17S722和D17S802。他们比较了来自美国7个家系的12个标记的基因型，这些基因型与17q25相关。该单倍型在7个谱系中的6个中鉴定了建立者效应，并且具有最小的共享单倍型，从而进一步将基因座细化到大约500 kb的间隔。研究结果表明，对于来自美国的血统，负责基因中至少有2种不同的突变。

▼ 异质性
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克莱因等（2009年）在5个HNA北美亲戚的受影响成员中确定了一个常见的保守17q25序列，与创始人效应一致。但是，在这些家族的SEPT9基因中未发现突变，并且SEPT9 mRNA水平与对照组相似。

▼ 分子遗传学
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Kuhlenbaumer等（2005年）对10个以前报道的多代家族进行了连锁分析，这些家族具有经典的表型，即遗传性神经性肌萎缩症（HNA）。这些家庭来自不同的地理区域。这些家族的信息丰富的重组体中的短串联重复序列（STR）标记的分离分析使HNA基因座进一步减少至600 kb的间隔，仅包含SEC14L1和SEPT9两个已知基因（604061）。Kuhlenbaumer等（2005年）对SEPT9的编码区进行了测序，包括其非翻译区（UTR），多个剪接变体和其他第一外显子。在4个患有HNA的家庭中，他们在SEPT9基因的外显子2中发现了一个序列变异（262C-T）。该转变引起氨基酸变化R88W（604061.0001）。这4个家庭没有共同的疾病相关单倍型，提示突变热点而不是创始人突变。基因组变异发生在潜在的超变CG二核苷酸上。在一个家庭中，他们检测到S93F错义突变（604061.0002）。在另一个家族中，发现SEPT9 α转录本的5个主要UTR（604061.0003）发生了变化。

Hannibal等人在与HNA无关的42个血统书中有8个（2009年）确定SEPT9基因中的突变。R88W突变与创建者效应一致。

Landsverk等（2009年）在SEPT9基因（604061.0004）中鉴定了一个基因内38 kb串联重复，该重复与12个共享共同创始人单倍型的北美家庭的HNA相关。在所有谱系中，重复都是相同的，包括其中已发现2个先前的HNA突变的645 bp外显子。

Collie等（2010年）确定了影响SEPT9基因的杂合串联重复，影响了来自6个无关家庭的HNA。所有重复项的大小不同，具有独特的断点，范围从30到330 kb。所有重复中共有的最小的共同区域包括富含脯氨酸的645-bp外显子，之前已鉴定出HNA连锁突变，表明该区域参与了该疾病的发病机制。与野生型蛋白相比，其中五种重复产生了更大的蛋白产物。最大330-kb的重复跨越整个基因SEPT9和包括邻近基因SEC14L1的一部分（601504）; 这种重复没有产生异常的转录本或蛋白质，表明单独增加SEPT9的剂量可能是造成这种疾病的原因。没有单一机制负责产生这些重复。HNA表型与SEPT9基因其他突变所观察到的相同。

▼ 历史
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Meuleman等（2001年）建议Dreschfeld（1886年）可能发表了关于遗传性神经性肌萎缩症的第一份报告，该报告是一名43岁的女性，她遭受了3次上肢无力疼痛的发作，其姐姐也遭受了7次类似的发作。