克拉伯病

克拉伯病是一种常染色体隐性遗传溶酶体疾病，会影响中枢神经系统和周围神经系统的白质。在生命的头6个月内，大多数出现“婴儿”或“经典”疾病的患者表现为极度烦躁，痉挛和发育迟缓（Wenger等人，2000年）。运动和精神严重恶化，导致2岁以下儿童大脑死亡和死亡。大约10％至15％的患者具有较晚的发作，通常分为婴儿晚期（6个月至3年），青少年（3至8岁）甚至成人发作。较晚发作的形式具有较小的疾病严重度和较慢的进展。这些迟发的患者在无力，视力丧失和智力衰退变得明显之前，可以在临床上正常。那些成年发病的人可能会有痉挛性轻瘫。疾病的严重程度甚至在家庭中也是可变的（Tappino等，2010）。

Krabbe病是由14q31号染色体上的半乳糖基神经酰胺酶基因（GALC; 606890）的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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婴儿形式

霍夫曼等（1987年）描述了在18个月大时死亡的婴儿患Krabbe病的樱桃红色斑点。斑点在13个月大时微妙但明显，并在17个月时突出。Zlotogora和Cohen（1987）指出，耳朵突出是Krabbe病的畸形特征。他们的报告涉及在以色列见到的全部11名受影响儿童，他们全部来自阿拉伯，另外4名来自相关的德鲁兹家庭。里昂等（1991年）审查了50例。

Tappino等（2010年）报道了在30年内确定的30名无关的Krabbe病患者。21名患儿为婴儿型，发病年龄为1至5个月。4例发病在8至11个月之间，4例发病于4岁左右，1例成年发病于26岁。那些具有婴儿期和婴幼儿期形式的患者表现出精神运动性退缩，肌肉高渗和痉挛，躯干性肌张力低下和易怒；2例患有癫痫，2例患有眼球震颤。进行脑成像时，发现白质改变和/或髓鞘过少，有6例钙化。周围神经传导速度减慢。残留的GALC酶活性为正常值的0到22％。

Fiumara等人对26名意大利或突尼斯Krabbe病患者进行了回顾性分析（2011年）发现9名（34％）患有经典的早期婴儿期，发病年龄在6个月之前。除1人外，其余均出生于近亲。没有从巴西领养的另一个孩子的家族史。所有这些患者在2至5个月大时出现无故哭泣，眼泪和偏瘫。伴有广泛性高渗和反射亢进的快速进行性运动恶化。4例患有水平性眼球震颤，7例患有视神经萎缩，4例癫痫发作。脑MRI显示对称的脑和小脑脱髓鞘，以及基底核和体的变化。在疾病的整个过程中，明显的脑萎缩伴有心室和蛛网膜下腔的扩张。GALC活性水平介于正常水平的0.39至5.8％之间。

迟发表格

Suzuki（1972）描述了2例经形态学和酶学方法证实为Krabbe病的患者，这些患者存活至儿童期和青少年期。Crome等（1973）也描述了“晚起”品种。

通过体细胞杂交的互补研究，Loonen等（1985）得出结论，GLD的早期婴儿期和晚期发作是等位基因。他们建议有2种较晚的发作形式：晚期婴儿或儿童早期形式，以及晚期儿童或青少年形式。

Kolodner（1989）描述了一些起病较晚的病例，根据他的经验，最老的病例是一名84岁女性。菲尔普斯等（1991）报道了4例发病较晚的病例，分别为4岁9个月，8，5岁和5岁。其中两名患者是同胞；另外两个分别是近亲交配的。其中一名患者虽然在5岁时表现出轻微异常，但直到16岁才进行医学评估，并且在19岁时仍在做面包师。

Verdru等（1991年）描述了一个近亲父母的19岁女儿的球状细胞白细胞营养不良。临床检查显示右上肢姿势性震颤，左下肢锥体性麻痹和双侧广泛的足底反应。初次见到她时，没有周围神经受累或智力受损的迹象。然而，到9个月后，体征已经发展，并且有周围神经受累的临床证据。该患者几乎完全缺乏半乳糖神经酰胺β-半乳糖苷酶。一个兄弟的精神运动发育正常，直到14个月大，他开始步履蹒跚。他逐渐变得痉挛和失明，发展为癫痫发作，并在4岁时死亡。

Kolodny等（1991）回顾了15例迟发性Krabbe病的临床和生化特征。Turazzini等（1997年）描述了两个患有成人性Krabbe病的兄弟。一名39岁的男子有2年的持续步态不稳且腿部无力的病史。一个29岁的弟弟没有症状，但表现为四肢反射亢进，伴有双侧踝关节阵挛。两兄弟均显示脑白质的MRI脱髓鞘改变，而神经传导完全正常。两名患者均表现出与婴儿形式相当的半乳糖神经酰胺β-半乳糖苷酶缺乏症。

Tappino等（2010年）报道4例青少年发作中的3例由于痉挛和共济失调而出现步态障碍和频繁跌倒，第四例表现为视力下降。脑部成像显示白质改变，其中2个周围神经传导速度降低。残留的GALC酶活性为正常值的0％到13％。一名男子在26岁时出现步态障碍，频繁跌倒和痉挛；他具有5％的残留GALC酶活性。

Fiumara等人对26名意大利或突尼斯Krabbe病患者进行了回顾性分析（2011年）发现17例（66％）患有晚发型，其中6例为婴儿晚期，9例为儿童早期，2例为成人。其中十四名患者来自卡塔尼亚以北的西西里岛同一地区。9至6岁的患者死亡。最初的症状是半身不遂12例，视力障碍3例，随后3到24个月内运动能力迅速下降。所有患者起病时均显示出白质异常，影响顶枕区，胼胝体和皮质脊髓束，随后累及内外囊，皮下U纤维，锥体束和脑干。四名患者表现出听觉和视觉诱发电位受损。在研究的12位患者中，有6位表现出混合性脱髓鞘和轴突感觉运动神经病。606890.0010），和4个是G41S和另一个突变的复合杂合子。这些纯合子中有3个在40岁时还活着，尽管有严重的残障。1例在3岁时发作，2例在23岁时发作。第四位纯合患者在4岁时发病，并在27岁时还活着。在发病年龄，疾病严重程度，基因型和GALC酶活性之间没有相关性，在G41S纯合者中，该比例为1％至6％。但是，考虑到整个研究，G41S突变的存在与疾病进程的延长有关。

神经生理学研究

侯赛因等（2004年）报道了20例早发性Krabbe病患者和6例迟发性Krabbe病患者的神经生理学研究。在所有早发患者中，所有患者的神经传导研究（NCS）均异常，88％的脑干听觉诱发电位（BAEP）异常，65％的EEG异常，53％的闪光视觉诱发电位（VEP）异常。在迟发患者中，有20％的神经传导检查异常，40％的BAEP异常，33％的EEG异常以及所有的闪光VEP均正常。所述异常与通过MRI测量的疾病严重程度良好相关。

西迪奇等（2006年）发现，在27位1天至8岁的Krabbe病患儿中，有25位表现出异常的运动和/或感觉神经传导研究，且传导速度均匀减慢。82％的患者的运动和感觉反应异常。NCS脱髓鞘的严重程度与疾病的临床严重程度相关。没有传导阻滞，表明周围神经均匀而不是局灶性脱髓鞘。在1天和2个3周大的新生儿中发现了明显的NCS异常，这表明在Krabbe病很早就出现了周围神经病变，即使在子宫内生活中神经也可能受到影响。西迪奇等（2006年）结论认为，神经传导研究是筛查Krabbe疾病的敏感工具。在随附的论文中，Siddiqi等人（2006年）发现，造血干细胞移植平均随访18个月后，有12例患者中有7例（60％）的神经传导研究得到改善。但是，有些患者在初步改善后表现出进一步的下降。如果在生命的早期进行移植，则会有更大的改善。

▼ 遗传
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克拉伯病是一种常染色体隐性遗传疾病。Van Gehuchten（1956）指出了表弟的父母。Nelson等（1963）观察到3个受影响的同胞。Arroyo等（1991年）描述了所有3个单合三联体的Krabbe病。

▼ 发病机理
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尽管早在Krabbe病中就报道了脑苷脂苷硫转移酶的缺乏（Bachhawat等人，1967），但Suzuki和Suzuki（1970）发现了半乳糖脑苷脂β-半乳糖苷酶的缺乏，他们认为这是病因的，并且更好地解释了半乳糖苷β-半乳糖苷酶的形态和生化特征。疾病。Suzuki和Suzuki（1971）在血清，白细胞和杂合子的成纤维细胞中证实了半乳糖脑苷β-半乳糖苷酶的活性中等水平。Young等（1972年）发现在迟发的情况下缺乏相同的酶半乳糖脑苷脂酶。

▼ 诊断
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D'Agostino等（1963）得出结论，该疾病的最初组织学表现是小胶质细胞中存在胞外PAS阳性物质和cerithin，它们后来以球状细胞的形式出现。通过在脑组织中发现这些特征性的“球状细胞”，可以对这种疾病做出明确的诊断，临床上可以与婴儿的其他几种脑病非常相似（Martin等，1981）。这些源自骨髓单核巨噬细胞干细胞的细胞含有积聚的神经氨酸和半乳糖神经酰胺。

鉴别诊断

Wenger和Louie（1991）讨论了半乳糖脑苷脂酶的假缺陷与芳基硫酸酯酶A的假缺陷相当（250100）。两者都很难与真正的GALC缺乏症区分开来，这可能意味着有症状的人将出现成人发作的临床疾病。

产前诊断

Harzer等（1987）证明了使用绒毛膜绒毛进行产前酶诊断的可行性。Harzer和Schuster（1989）警告不要在产前酶诊断中使用未培养的绒毛膜绒毛。该物质容易受到母体酶的污染。

▼ 临床管理
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Krivit等（1998年）报道了他们使用异基因造血干细胞移植治疗Krabbe病的经验。他们治疗了5名儿童，其中1名患有婴儿型，4名患有迟发性疾病。四名患者在移植前出现临床中枢神经系统异常。在所有4种情况下，中枢神经系统恶化都可以逆转。对于患有婴儿期疾病的患者，在移植后14个月大的16个月大时尚未发生CNS功能的预期下降。作者得出结论，同种异体造血干细胞移植可以逆转或预防克拉伯病的中枢神经系统表现。

Escolar等（2005年）评估了11名无症状新生儿和14名有症状的婴儿Krabbe病婴儿的无关供体脐带血移植的安全性和有效性。所有患者均准备好清髓性化疗。无症状新生儿的供体细胞植入率和存活率分别为100％和100％，有症状的婴儿分别为100％和43％。存活的患者表现出持久的供体来源的造血细胞移植，恢复了正常血液半乳糖脑苷脂酶水平。在出现症状之前接受移植的婴儿表现出进行性中央髓鞘增生和持续发展的技能，并且大多数具有与年龄相适应的认知功能和接受语言能力，但少数人的表达语言有轻度至中度延迟，总体运动功能有轻度至重度延迟。症状发作后接受移植的儿童神经功能改善最小。

Wang等（2011年）描述了ACMG标准和指南的溶酶体贮积病的症状前个体的诊断确认和管理。

▼ 测绘
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通过研究Zlotogora等（1990）显示Krabbe疾病突变位于人的第14染色体上（1990）根据Lyerla等人的研究，使用RFLP进行连锁分析，首先关注17号染色​​体（1989）。当在那里没有发现连锁的证据时，他们利用了小鼠和人类染色体之间的同源性：“抽搐”小鼠突变导致常染色体隐性白细胞营养不良，其组织病理学与克拉贝氏病相似（Duchen等，1980）。甜蜜（1986）发现“ twitcher”基因座位于小鼠12号染色体上，该染色体与人类14号染色体具有较大的同源性。用标记D14S24（14q21-q31）发现多点lod得分为3.40。Cannizzaro等（1994）将GALC基因（606890）定位于染色体14q31。

▼ 人口遗传学
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在西西里岛卡塔尼亚的一项研究中，Fiumara等人（1990年）发现在12年内见到的10例病例中有7例属于晚期婴儿期，这表明该基因在西西里岛出现的频率异常高。在7个婴儿晚期的同胞中，有2个是由表亲父母出生的同胞，其他1个是表亲婚姻的产物。

Zlotogora等（1985年）在以色列的一个大型Druze隔离区中，每1000例活产中有6例发生频率。隔离株约有8,000人。德鲁兹（Druze）宗教始于11世纪，最初在埃及成立，随后扩展到叙利亚和黎巴嫩。

Rafi等人在以色列的两个不同的近亲社区中发现了Krabbe病（1996年）在GALC基因中发现了2个不同的创始人突变：一个穆斯林阿拉伯群体（606890.0003）和一个德鲁兹族（606890.0004）1个。

Tappino等（2010）指出，克拉伯病的患病率中位数约为100,000分之一（1.0 x 10（-5）），国家间差异很大：荷兰为1.35，葡萄牙为1.21，土耳其为1.00，澳大利亚为0.71 ，在捷克共和国为0.40。

▼ 分子遗传学
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酒井等（1994年）确定了典型的Krabbe病患者的GALC基因无意义突变（606890.0001）的纯合性。

拉菲等（1995年）分析了2名婴儿Krabbe病患者的GALC基因，并确定了纯合性，即30kb的缺失（606890.0002），该缺失与同一等位基因上的502C-T过渡有关，他们将其指定为'502 / del 。” 确定该转变是多态性。拉菲等（1995）研究了另外的46例婴儿Krabbe病患者，并确定了8对502 / del等位基因纯合子和5对502 / del等位基因复合杂合子和第二个突变等位基因，包括3个错义突变和1个单核苷酸插入，尚未得到表达研究的证实。

De Gasperi等（1996年）分析了9个晚期GLD家族和1例经典Krabbe病患者的GALC基因。他们报告说，其中5例患者是Rafi等人首次报道的用于缺失的复合杂合子（606890.0002）（1995）和GALC基因的另一个突变。鉴定出的大多数新突变似乎是私人家庭突变。

在对Krabbe病的分子遗传学的综述中，Wenger等人（1997）指出，已在所有临床类型的球状细胞性白细胞营养不良的患者中鉴定出40多个突变。

Tappino等人在30名无关的意大利患Krabbe病的患者中（2010）确定了GALC基因33个不同的突变，包括14个新突变（参见，例如，606890.0005 - 606890.0009）。这15个新突变包括高度保守残基中的4个错义突变，7个移码突变，3个无意义突变和1个剪接位点突变。因此，预计73％的新描述的突变会影响mRNA的加工。在计算机分析中预测，错义突变很可能是有害的。常见的30-kb缺失（606890.0002）占突变等位基因的18％，4例患者发生了奠基人突变（G553R; 606890.0005）。否则，大多数突变都是私人的。没有明确的基因型-表型相关性，但是一些错义突变与较轻的表型相关（参见，例如，G286D；606890.0008）。

▼ 基因型/表型的相关性
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De Gasperi等（1996）指出，并非总是可能从基因型中得出有关表型的结论。最难解释的是5个晚期发作的患者的表型，他们都患有完全消除酶活性的两个等位基因突变。他们得出的结论是，这些观察结果表明，除半乳糖脑苷脂酶基因突变外，其他遗传因素也可能导致晚发性GLD的表型。温格等（1997）指出如果在纯合子状态或复合杂合子状态下发现另外一些严重突变，则某些突变显然会导致婴儿型，但是很难预测新突变或在明显杂合子状态下发现的突变的表型（当第二个突变的等位基因具有尚未确定）。在表观致病等位基因上多态性变化的高频率也使突变效应的解释复杂化。天然存在的小鼠，狗和猴子模型的分子特征将使其可以用于治疗试验。

在对引起Krabbe病的GALC突变的综述中，Furuya等人（1997年）发现，成年发作形式的那些发生在N端或C端，而婴儿形式的那些发生在中央域。

徐等（2006）研究了17名日本无关的Krabbe病患者的GALC基因突变，并回顾了先前在11名日本患者中报道的突变。作者发现，迄今仅在日本人中发现的12del3ins和I66M + I289V占突变等位基因的37％。加上2个额外的突变G270D和T652P，这些突变最多占日本患者突变的57％。徐等（2006年）观察到I66M + I289V，G270D和L618S突变与轻度表型相关的趋势。

在对26名Krabbe病患者的回顾性分析中，Fiumara等人（2011年）发现17例（66％）患有晚发型，其中6例患有晚期婴儿，9例患有早幼，2例患有成人。其中十四名患者来自卡塔尼亚以北的西西里岛同一地区。分子研究表明，有4名患者对创始人G41S突变是纯合的（606890.0010），有4名患者对G41S和另一种突变是复合杂合的。发病年龄，疾病严重程度，基因型和GALC酶活性之间无相关性，在G41S纯合子中，其介乎1％至6％。但是，考虑到整个研究，G41S突变的存在与疾病进程的延长有关。

▼ 历史
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Ferraro（1927）在3位成年同胞中描述了某种相似的疾病，但这可能是遗传上不同的疾病。参见Menkes（1963）和Norman等人的讨论（1961）。Korn-Lubetzki和Nevo（2003）提供了有趣的历史，描述了Krabbe（1916）等人对Krabbe疾病的首次描述。

▼ 动物模型
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Duchen等（1980）描述了小鼠常染色体隐性遗传性白细胞营养不良，“ twitcher”，在组织病理学上非常相似，可能是同源的。小林等（1980）证明“ twitcher”小鼠是人GLD的酶学上真实的模型，绵羊和狗的疾病也是如此。Igisu和Suzuki（1984）研究了“ twitcher”小鼠。

市冈等（1987）研究了在twitcher小鼠中骨髓移植的效果。Hoogerbrugge等（1988）表明，在正常的小鼠体内酶促正常的同基因骨髓移植导致中枢神经系统中半乳糖苷神经酰胺酶水平的增加。球状细胞逐渐消失，Krabbe病的组织学标志性变化，并且出现了能够代谢储存产物的泡沫巨噬细胞。通过免疫组织化学标记，表明CNS中的这些巨噬细胞是供体来源的。在CNS中观察到广泛的髓鞘再生。在进一步的研究中，Hoogerbrugge等（1988） 发现在抽搐小鼠中进行骨髓移植后，中枢神经系统的半乳糖苷神经酰胺酶活性增加到正常供体水平的15％，并防止后腿麻痹，存活时间从30-40天延长到100天以上在某些情况下。

除“抽搐者”小鼠外，西高地白梗和凯恩梗还具有自然发生的克拉布氏病形式（维多利亚等人，1996）。温格等（1999年）显示使用含有人GALC cDNA的逆转录病毒载体，成功地将GLD和正常犬骨髓从西高地白梗培养的皮肤成纤维细胞转导。

Tohyama等（2000）与酸性β-半乳糖苷酶敲除小鼠（GM1-gangliosidosis; 230500），发现酸性β-半乳糖苷酶基因剂量对抽搐者表型产生了意想不到的矛盾的影响。在所有基因型的抽搐小鼠中，酸β-半乳糖苷酶（galc-/-，bgal-/-）另外完全缺乏的抽搐小鼠的表型最轻，寿命最长，中枢神经系统病理几乎可以挽救。相比之下，具有单个功能性酸性β-半乳糖苷酶基因（galc-/-，bgal +/-）的抽搐小鼠患有最严重的疾病，精神分裂症的寿命和大脑水平最短，甚至比抽搐小鼠更高。如预期的那样，双基因敲除小鼠在所有组织中均显示出大量的乳糖基神经酰胺蓄积，但脑中半乳糖基神经酰胺的含量仅为正常水平的一半。