腹泻 1，分泌性氯化物，先天性; DIAR1

先天性氯化物腹泻，芬兰型
先天性氯化物腹泻

▼ 描述

先天性分泌性氯化物腹泻是一种常染色体隐性遗传的严重慢性腹泻，其特征是排出大量含有高浓度氯化物的水样粪便，导致脱水、低钾血症和代谢性碱中毒。电解质紊乱类似于肾脏疾病 Bartter 综合征（参见 607364），不同之处在于氯化物腹泻与钙水平异常无关（Choi 等人的总结，2009）。

腹泻的遗传异质性

其他形式的腹泻包括 DIAR2（251850），由 18q21 上的 MYO5B 基因（606540）突变引起；DIAR3（270420），由 19q13 上的 SPINT2 基因（605124）突变引起；DIAR4（610370），由 10q21 上的 NEUROG3 基因（604882）突变引起；DIAR5（613217），由 EPCAM 基因（185535） 2p21 突变引起；DIAR6（614616），由 12p12 上 GUCY2C 基因（601330）突变引起；DIAR7（615863）由 8q24 上的 DGAT1 基因（604900）突变引起；DIAR8（616868），由 5p15 上的 SLC9A3 基因（182307）突变引起；DIAR9（618168），由 1p13 上的 WNT2B 基因（601968）突变引起；DIAR10（618183），由 19p13 上的 PLVAP 基因（607647）突变引起；DIAR11（618662），由染色体 16p13 上肠道关键区（ICR）缺失引起，导致侧翼基因 PERCC1（618656）表达缺失；DIAR12（619445），由 11q12 上的 STX3 基因（600876）突变引起。

▼ 临床特征

这种疾病首先由 Gamble 等人描述（1945）和达罗（1945）。从几周大起，就会出现含有过量氯化物的大量水样粪便。孩子们经常早产。羊水过多，可能是由于宫内腹泻引起的（Holmberg et al., 1975），可能会使妊娠复杂化。事实上，羊水过多可能是一个不变的特征。

Pasternack 和 Perheentupa（1966）描述了 7 名儿童的血管变化，这些变化在活检时年龄为 1 至 42 个月，类似于高血压血管病。全部血压正常。对肾脏和肌肉进行活组织检查。

卢巴尼等人（1989）在 7 年期间确定了 16 名受影响的科威特儿童。所有儿童均出现孕期缩短、腹胀和慢性腹泻。所有患者治疗前血清电解质均表现为低钠血症、低钾血症、低氯血症、代谢性碱中毒。粪便氯化物含量超过粪便钠和钾的总和即可确诊。在氯化物腹泻中，肾小球旁增生、高肾素血症和醛固酮增多症，导致高钾尿和低钾血症，模拟巴特综合征（见241200）。与后一种疾病一样，前列腺素合成酶抑制剂具有有益作用（Minford 和 Barr，1980）。在肠刷状缘中存在Na+/H+和氯/碳酸氢盐交换机制。任何一个的缺陷都会阻碍氯化钠的吸收并导致分泌性腹泻。后一种交换机制在氯化物腹泻中存在缺陷；前者因钠腹泻而精神错乱（270420）。

本·大卫等人（2019）报道了一名 10 岁女孩，她有进行性羊水过多的产前病史，并且胎儿超声检查显示肠袢扩张。在出生后的头两年，她因脱水、低钠血症、低氯血症、低钾血症和代谢性碱中毒相关的腹泻而严重发育迟缓，并多次入院。怀疑她患有巴特综合征，并接受了钠、钾和吲哚美辛治疗。她需要放置胃造口管以改善营养和电解质补充。她还患有房间隔缺损，在 8 岁时接受了手术修复，之后生长状况有所改善。10岁时，她持续腹泻，平均每天6次。与巴特综合征相关的基因测序没有发现任何突变；全外显子组测序显示 SLC26A3 基因存在纯合突变，证实了 DIAR1 的诊断。

▼ 遗传

两性均受到影响，并且几个家族中似乎有 2 个同胞受到影响（Kelsey，1954 年；Perheentupa 等人，1965 年），表明为常染色体隐性遗传。

霍格伦德等人（1994）报道了患有先天性氯化物腹泻的女性 7 号染色体的父系二倍体。她仅遗传了 10 个基因座的父系等位基因，并且在所研究的另外 10 个 7 号染色体基因座上是纯合的。除轻度高频感音神经性听力损失外，身体状况和实验室检查均正常。最引人注目的是她的身材正常。已在 3 名隐性疾病患者中发现母体 7 号染色体单亲二体性：2 名囊性纤维化患者（Spence 等人，1988 年和 Voss 等人，1989 年）和 1 名成骨不全患者（Spotila 等人，1992 年）。两名 CF 患者的完整染色体均具有单亲异二体性，而第三名患者在 IGFBP1 基因座（146730）处表现出杂合性，与单亲异二体性一致。所有 3 名母亲第 7 号染色体单亲二倍体患者均出现严重生长迟缓，这表明母亲第 7 号染色体上可能印有与生长相关的基因。或者，虽然可能性较小，但身材矮小可能是由于隐性突变纯合性所致，该突变在所有 3 名患者中发生的频率足够高。Hoglund 等人报告的患者没有生长迟缓（1994）表明父本 7 号染色体缺乏母本对生长的印记效应。Hoglund 等人报告的患者（1994）是一名就读商学院的 23 岁女性。她出生时，母亲和父亲分别为 39 岁和 44 岁。根据粪便氯化物含量高，8 天后诊断为慢性肺病（CLD）。所有 3 名母亲 7 号染色体单亲二倍体患者中都存在这种基因，表明母亲 7 号染色体上可能印有与生长相关的基因。或者，虽然可能性较小，但身材矮小可能是由于隐性突变的纯合性所致，该突变以足够的频率在所有 3 名患者中出现。Hoglund 等人报告的患者没有生长迟缓（1994）表明父本 7 号染色体缺乏母本对生长的印记效应。Hoglund 等人报告的患者（1994）是一名就读商学院的 23 岁女性。她出生时，母亲和父亲分别为 39 岁和 44 岁。根据粪便氯化物含量高，8 天后诊断为慢性肺病（CLD）。所有 3 名母亲 7 号染色体单亲二倍体患者中都存在这种基因，表明母亲 7 号染色体上可能印有与生长相关的基因。或者，虽然可能性较小，但身材矮小可能是由于隐性突变的纯合性所致，该突变以足够的频率在所有 3 名患者中出现。Hoglund 等人报告的患者没有生长迟缓（1994）表明父本 7 号染色体缺乏母本对生长的印记效应。Hoglund 等人报告的患者（1994）是一名就读商学院的 23 岁女性。她出生时，母亲和父亲分别为 39 岁和 44 岁。根据粪便氯化物含量高，8 天后诊断为慢性肺病（CLD）。表明母体 7 号染色体上可能存在与生长相关的印记基因。或者，虽然可能性较小，但身材矮小可能是由于隐性突变的纯合性所致，该突变以足够的频率在所有 3 名患者中出现。Hoglund 等人报告的患者没有生长迟缓（1994）表明父本 7 号染色体缺乏母本对生长的印记效应。Hoglund 等人报告的患者（1994）是一名就读商学院的 23 岁女性。她出生时，母亲和父亲分别为 39 岁和 44 岁。根据粪便氯化物含量高，8 天后诊断为慢性肺病（CLD）。表明母体 7 号染色体上可能存在与生长相关的印记基因。或者，虽然可能性较小，但身材矮小可能是由于隐性突变的纯合性所致，该突变以足够的频率在所有 3 名患者中出现。Hoglund 等人报告的患者没有生长迟缓（1994）表明父本 7 号染色体缺乏母本对生长的印记效应。Hoglund 等人报告的患者（1994）是一名就读商学院的 23 岁女性。她出生时，母亲和父亲分别为 39 岁和 44 岁。根据粪便氯化物含量高，8 天后诊断为慢性肺病（CLD）。身材矮小可能是由于隐性突变的纯合性所致，该突变在所有 3 名患者中都以足够的频率发生。Hoglund 等人报告的患者没有生长迟缓（1994）表明父本 7 号染色体缺乏母本对生长的印记效应。Hoglund 等人报告的患者（1994）是一名就读商学院的 23 岁女性。她出生时，母亲和父亲分别为 39 岁和 44 岁。根据粪便氯化物含量高，8 天后诊断为慢性肺病（CLD）。身材矮小可能是由于隐性突变的纯合性所致，该突变在所有 3 名患者中都以足够的频率发生。Hoglund 等人报告的患者没有生长迟缓（1994）表明父本 7 号染色体缺乏母本对生长的印记效应。Hoglund 等人报告的患者（1994）是一名就读商学院的 23 岁女性。她出生时，母亲和父亲分别为 39 岁和 44 岁。根据粪便氯化物含量高，8 天后诊断为慢性肺病（CLD）。Hoglund 等人报告的患者（1994）是一名就读商学院的 23 岁女性。她出生时，母亲和父亲分别为 39 岁和 44 岁。根据粪便氯化物含量高，8 天后诊断为慢性肺病（CLD）。Hoglund 等人报告的患者（1994）是一名就读商学院的 23 岁女性。她出生时，母亲和父亲分别为 39 岁和 44 岁。根据粪便氯化物含量高，8 天后诊断为慢性肺病（CLD）。

▼ 临床管理

在患有先天性漏氯的患者中，氯化物、钠和钾的口服摄入量必须超过粪便排出量（即必须存在胃肠道正平衡），以便可以补充汗液中必然损失的物质。摄入大量氯化物可以最好地确保正平衡，尽管它会加剧腹泻。艾希比希勒等人（1997）得出结论，通过质子泵抑制剂奥美拉唑抑制胃氯分泌，可以减少患有这种疾病的患者粪便电解质的损失，从而促进胃肠道的正平衡。然而，这种治疗并不能减少仔细监测饮食摄入量、血清电解质浓度和尿氯化物排泄的需要。他们的病人是一名 34 岁的男性，自出生以来就有严重腹泻。在童年早期，他曾多次因容量不足和低钾血症而住院。早期生长和身体发育被延迟。他的同胞们对他非常反感，因为他随时会拉肚子，而且身上有难闻的气味。4岁后，由养父母抚养长大。成年后，由于腹泻、大便失禁以及需要经常住院治疗，他很难找到并保住工作。他平均每天大便6次，有时甚至多达12次。粪便量大且呈液体状。大多数排便与急迫感有关，并且许多与大便失禁有关。奥美拉唑随访8个月，大便次数减少至每天2至4次，无大便失禁。

▼ 测绘

通过对少数芬兰家族的连锁不平衡和遗传连锁的研究，Kere 等人（1993）获得了初步结果，表明 CLD 与 CFTR 基因（602421）之间存在联系，该基因在囊性纤维化（219700）中发生突变。然而，对 8 个家族的扩展分析证实了与 CFTR 附近的 7 号染色体标记的密切联系。多点分析将 CLD 对应到 D7S496，最大 lod 得分为 9.33。凯雷等人（1993）得出结论，CLD 基因与 CFTR 接近但又不同。芬兰患者中与 D7S496 的强等位基因关联（连锁不平衡）与单一创始人的假设一致。

为了鉴定 CLD 基因，Hoglund 等人（1996）基于 D7S496 周围的 2.7 Mb YAC 重叠群构建并完善了物理图谱，并鉴定了 2 个候选基因。建立了四个已知基因：SLC26A3（126650）、PRKAR2B（176912）、LAMB1（150240）和 DLD（238331）。SLC26A3在肠道中表达，编码与阴离子转运蛋白具有序列同源性的蛋白质；PRKAR2B 编码蛋白激酶 A 的调节亚基。这两个基因均位于 D7S496（与 CLD 连接）的 450 kb 范围内，使它们在功能和位置上成为 CLD 突变位点的相关候选者。

▼ 分子遗传学

Hoglund 等人（2001）指出，在不同种族群体中已经描述了导致先天性氯化物腹泻的 SLC26A3 基因中共有 3 个创始人突变和 17 个私人突变（参见例如 126650.0001）。他们在 7 个不相关的 CLD 家族中筛查了突变，发现了 7 个新突变以及 2 个之前发现的突变。他们首次报道了 SLC26A3 中的重排突变（参见，例如，126650.0004）。使 SLC26A3 易于发生 2 次重排的分子特征可能包括重复元件和回文样序列。

马克拉等人（2002）指出唯一显示 SLC26A3 表达的肠外组织是小汗腺和精囊。他们总结了已发表的 SLC26A3 基因突变和多态性，并报告了该基因的 2 个新突变：13 bp 缺失（126650.0007）和 trp462-to-ter 变化（W462X; 126650.0008）。

崔等人（2009）使用全外显子组捕获和大规模并行 DNA 测序来鉴定一名患有先天性氯化物腹泻的土耳其婴儿的 SLC26A3 基因纯合致病性突变，该婴儿最初被认为患有肾巴特综合征。对另外 39 名疑似诊断为 Bartter 综合征的患者进行该基因测序，发现其中 5 名患者存在隐性 SLC26A3 突变。除 1 例外，所有患者均在婴儿期出现水样腹泻，并伴有低钾血症、血清碳酸氢盐升高和醛固酮升高；最后一位患者就诊时年仅 6 岁。2 名研究患者的粪便氯化物含量较高。崔等人（2009）强调了这种新方法在鉴定致病性突变方面的实用性。

本·大卫等人（2019）在一名 10 岁阿拉伯女孩的 SLC26A3 基因中鉴定出 1 bp 缺失（126650.0009）的纯合性，该女孩是近亲父母所生，携带 DIAR1。该患者最初被诊断患有巴特综合征，但通过对已知与该疾病相关的 6 个基因进行桑格测序，未发现突变。SLC26A3基因的突变通过全外显子组测序鉴定并通过桑格测序证实。父母的突变是杂合的。本·大卫等人（2019）建议将 SLC26A3 纳入扩展 Bartter 综合征靶向基因组中。

▼ 人口遗传学

Holmberg 和 Perheentupa（1980）估计芬兰 21 个家庭中有 31 例先天性氯化物腹泻病例，而其他地方有 24 个家庭有 30 例。卢巴尼等人（1989）在 7 年期间确定了 16 名受影响的科威特儿童，估计发病率为每 100,000 名活产儿 7.6 名。

霍格伦德等人（1996）证明芬兰先天性氯化物腹泻是由 SLC26A3 基因的纯合突变引起的。在所有 32 名研究的患者中都发现了相同突变的纯合性，即密码子 317（126650.0001）的 GGT（val）缺失。卢里亚-德尔布鲁克方程的反向使用导致了对突变年龄的估计。计算得出的平均年龄为 19 代，范围为 13 至 25 岁。这一估计与种群历史一致，表明 val317-to-del 突变在芬兰东部不断扩大的亚种群中的遗传始于 400 至 450 年前。

马克拉等人（2002）描述了 SLC26A3 基因中 3 个创始突变的地理和群体分布：芬兰 V317del 突变（126650.0001）、波兰 I675-676ins 突变（126650.0005）和阿拉伯语 gly187-to-ter 突变（G187X; 126650.0006）。他们还列出了以先天性或新生儿腹泻为主要症状的遗传性疾病。