线形肌病 2; NEM2

线状肌病 2（NEM2）是一种常染色体隐性遗传骨骼肌疾病，严重程度各异。最常见的临床表现是早发性（婴儿期或儿童期）肌肉无力，主要影响近端肢体肌肉。肌肉活检显示 Z 盘和细丝蛋白积累成称为“线虫体”或“线虫棒”的聚集体，通常伴随着肌肉 Z 盘的解体。由 NEB 基因变异引起的实体的临床和组织学谱是一个连续体，其严重程度各不相同。无力的分布可能有所不同，从全身性肌肉无力（在近端肢体肌肉中更为明显）到仅受累远端，尽管颈部屈肌无力似乎相当一致。

有关线状肌病遗传异质性的讨论，请参阅 NEM3（161800）。

NEB 基因突变是线形肌病的最常见原因（Lehtokari 等，2006）。

▼ 临床特征

沃尔格伦-佩特森等人（1999）报道了通过连锁分析得出的 41 个不相关的 NEM2 家族。所有这些都符合常染色体隐性遗传。沃尔格伦-佩特森等人（1999）指出线形肌病的表型分类很困难，因为疾病谱形成一个连续体；然而，作者描述了与 NEB 突变相关的 2 种主要形式：“典型”，与 NEM2 一致；“严重”，与 AMC6 一致。典型患者出生时患有全身肌张力低下，特别是延髓、颈屈肌和呼吸肌受累。最初肢体近端肌肉较弱，但最终出现肢体远端肌肉无力。眼外肌幸免于难。面容肌病，上颚高拱。脊柱前凸过度，有时僵硬，脊柱侧弯有时会在青春期出现。深部腱反射减弱或消失，呕吐反射常常消失。胸部畸形很常见，但没有心脏受累。影像学显示肌肉密度下降，脂肪浸润增加。血清肌酸激酶正常或轻度升高。肌肉活检特征性地显示线虫体和 1 型纤维占优势。尽管观察到肌病变化，但没有营养不良或炎症变化。尽管运动发育迟缓且步态蹒跚，许多患有典型疾病的患者成年后仍能行走。智力正常。一部分患者患有严重疾病，其特征是出生时缺乏自主运动或呼吸、先天性挛缩和过早死亡；请参阅 AMC6（619334）。深部腱反射减弱或消失，呕吐反射常常消失。胸部畸形很常见，但没有心脏受累。影像学显示肌肉密度下降，脂肪浸润增加。血清肌酸激酶正常或轻度升高。肌肉活检特征性地显示线虫体和 1 型纤维占优势。尽管观察到肌病变化，但没有营养不良或炎症变化。尽管运动发育迟缓且步态蹒跚，许多患有典型疾病的患者成年后仍能行走。智力正常。一部分患者患有严重疾病，其特征是出生时缺乏自主运动或呼吸、先天性挛缩和过早死亡；请参阅 AMC6（619334）。深部腱反射减弱或消失，呕吐反射常常消失。胸部畸形很常见，但没有心脏受累。影像学显示肌肉密度下降，脂肪浸润增加。血清肌酸激酶正常或轻度升高。肌肉活检特征性地显示线虫体和 1 型纤维占优势。尽管观察到肌病变化，但没有营养不良或炎症变化。尽管运动发育迟缓且步态蹒跚，许多患有典型疾病的患者成年后仍能行走。智力正常。一部分患者患有严重疾病，其特征是出生时缺乏自主运动或呼吸、先天性挛缩和过早死亡；请参阅 AMC6（619334）。并且呕吐反射常常消失。胸部畸形很常见，但没有心脏受累。影像学显示肌肉密度下降，脂肪浸润增加。血清肌酸激酶正常或轻度升高。肌肉活检特征性地显示线虫体和 1 型纤维占优势。尽管观察到肌病变化，但没有营养不良或炎症变化。尽管运动发育迟缓且步态蹒跚，许多患有典型疾病的患者成年后仍能行走。智力正常。一部分患者患有严重疾病，其特征是出生时缺乏自主运动或呼吸、先天性挛缩和过早死亡；请参阅 AMC6（619334）。并且呕吐反射常常消失。胸部畸形很常见，但没有心脏受累。影像学显示肌肉密度下降，脂肪浸润增加。血清肌酸激酶正常或轻度升高。肌肉活检特征性地显示线虫体和 1 型纤维占优势。尽管观察到肌病变化，但没有营养不良或炎症变化。尽管运动发育迟缓且步态蹒跚，许多患有典型疾病的患者成年后仍能行走。智力正常。一部分患者患有严重疾病，其特征是出生时缺乏自主运动或呼吸、先天性挛缩和过早死亡；请参阅 AMC6（619334）。影像学显示肌肉密度下降，脂肪浸润增加。血清肌酸激酶正常或轻度升高。肌肉活检特征性地显示线虫体和 1 型纤维占优势。尽管观察到肌病变化，但没有营养不良或炎症变化。尽管运动发育迟缓且步态蹒跚，许多患有典型疾病的患者成年后仍能行走。智力正常。一部分患者患有严重疾病，其特征是出生时缺乏自主运动或呼吸、先天性挛缩和过早死亡；请参阅 AMC6（619334）。影像学显示肌肉密度下降，脂肪浸润增加。血清肌酸激酶正常或轻度升高。肌肉活检特征性地显示线虫体和 1 型纤维占优势。尽管观察到肌病变化，但没有营养不良或炎症变化。尽管运动发育迟缓且步态蹒跚，许多患有典型疾病的患者成年后仍能行走。智力正常。一部分患者患有严重疾病，其特征是出生时缺乏自主运动或呼吸、先天性挛缩和过早死亡；请参阅 AMC6（619334）。没有营养不良或炎症变化。尽管运动发育迟缓且步态蹒跚，许多患有典型疾病的患者成年后仍能行走。智力正常。一部分患者患有严重疾病，其特征是出生时缺乏自主运动或呼吸、先天性挛缩和过早死亡；请参阅 AMC6（619334）。没有营养不良或炎症变化。尽管运动发育迟缓且步态蹒跚，许多患有典型疾病的患者成年后仍能行走。智力正常。一部分患者患有严重疾病，其特征是出生时缺乏自主运动或呼吸、先天性挛缩和过早死亡；请参阅 AMC6（619334）。

罗梅罗等人（2009）报道了一名 27 岁男性，经基因分析证实患有 NEM2。他出生时就出现全身肌张力低下、自发运动差和限制性呼吸功能不全，需要机械通气。他表现出以轴向为主的弥漫性肌肉无力，从未获得孤立行走，并出现多处关节挛缩。成年后，他四肢瘫痪，面部轻度无力。没有观察到心脏症状。肌肉活检显示许多纤维具有独特的杆和清晰的 1 型纤维核心。电子显微镜显示杆具有特征性条纹，核心具有一些肌节紊乱和线粒体耗尽。组织学结果表明，除了杆状细胞外，NEM2 患者中还可能发现核心细胞。

Lehtokari 等人对 159 个具有与肌病相关的 nebulin 基因突变的家庭进行了详细回顾和更新（2014）指出最常见的相关表型是线状肌病（90% 的家族）。在这个广泛的类别中，有一系列的严重程度。此外，一些携带NEB突变的家系表现更加多样化，包括早发性无线状体远端肌病（4个家系）、远端形式的线状体肌病（3个家系）、伴有全身性肌无力的核心杆状肌病（3个家族）、儿童期发病的杆状和核心远端肌病（3个家族）以及胎儿运动不能/致死性多发性翼状胬肉综合征（AMC6）（3个家族）。

远端肌病

沃尔格伦-佩特森等人（2007）报道了来自 4 个不相关的芬兰家庭的 7 名患有 NEM2 的患者，在正常的早期运动发育后的 1 至 30 岁之间表现为远端肌病，伴有足下垂。肌肉无力主要影响踝关节背屈肌、伸指肌和颈屈肌，导致一些患者行走困难并增加跌倒次数。患者无法用脚后跟行走。其他可变特征包括高腭弓、面部轻微无力、构音障碍、小腿假性肥大以及上肢和下肢近端肌肉轻度萎缩。放射线成像显示小腿前室的肌肉被脂肪替代。所有患者均未出现呼吸问题或吞咽困难，血清肌酸激酶未升高。肌肉活检显示肌病改变，伴有明显的纤维尺寸变异、纤维化和大的肥大纤维伴内部细胞核增加。观察到罕见的线虫棒或体，尽管这些通常仅在电子显微镜或特殊染色时才可见。这些患者最初被认为患有胫骨肌营养不良症（TMD；600334），但分子分析排除了这一诊断。

▼ 遗传

Lehtokari 等人报道的 NEM2 在家族中的遗传模式（2014）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

Wallgren-Pettersson 等人的地图（1995）使用来自 7 个患有常染色体隐性线状肌病的欧洲家族的遗传连锁分析，将一个候选疾病位点（指定为 NEM2）绘制到标记 D2S150 和 D2S142 之间的染色体 2q21.2-q22 上的 13-cM 区域（标记 D2S151 处的最大 lod 得分为 5.34）。

通过辐射混合测绘，Pelin 等人（1997）将 nebulin 基因定位到 2q22 上靠近微卫星标记 D2S2236 的位置。他们还将 titin 基因（188840）定位到 2q24.3 上标记 D2S384 和 D2S364 附近。佩林等人（1997）得出结论，在这 2 个巨型肌肉蛋白中，nebulin 基因位于 NEM2 候选区域内，而 titin 基因位于该区域之外。

▼ 分子遗传学

对于常染色体隐性遗传典型线状肌病 2（NEM2）患者，Pelin 等人（1999）鉴定了 NEB 基因的致病性突变（161650.0001-161650.0006）。突变包括移码、无义突变和剪接位点突变。沃尔格伦-佩特森等人（2002）指出 Pelin 等人报道的 2 个法国同胞（家族 3）的表型（1999）与 AMC6 比 NEM2 更一致（参见 161650.0003 和 161650.0004）。

Anderson 等人在来自 5 个德系犹太人家庭的 5 名患有常染色体隐性遗传性典型线形肌病的个体中（2004）在 NEB 基因（161650.0007）中发现了一个 2,502 bp 的缺失，导致外显子 55 的去除。

Lehtokari 等人使用变性高效液相色谱（DHPLC）（2006）在 44 个不相关的线状肌病家族受影响成员中发现了 45 个新的 NEB 基因突变。在代表疾病严重程度的所有临床类别的患者中发现了突变。大多数（55%）突变是移码突变或无义突变，导致蛋白质过早终止。突变分布在整个基因中，没有明显的热点。莱托卡里等人（2006）得出结论，NEB 基因突变是线状肌病的最常见原因。

Wallgren-Pettersson 等人在来自 4 个不相关的芬兰家庭的 7 名患者中，其中 2 名是近亲，NEM2 表现为远端肌病，在儿童或成年期发病（2007）鉴定了 NEB 基因中的纯合错义突变（T5681P, 161650.0008 和 S4665I, 161650.0009）。在有 DNA 的家庭中，这些突变随着疾病的发生而分离。尚未进行突变的功能研究，但 Wallgren-Pettersson 等人（2007）指出，这两种错义突变均在复合杂合性中被发现，并且在具有更严重的典型 NEM2 形式的其他家族中具有更具破坏性的 NEB 突变。研究结果表明，错义 NEB 变异的纯合性可能导致较温和的肌病表型。

Lehtokari 等人对 159 个具有与肌病相关的 nebulin 基因突变的家庭进行了详细回顾和更新（2014）发现最常见的突变类型是剪接位点突变（34%），其次是移码突变（32%）、无义突变（23%），最后是错义突变（7%）。绝大多数患者具有复合杂合突变。没有明显的基因型/表型相关性。

▼ 发病机制

奥滕海姆等人（2009）研究了具有明确星云蛋白突变（NM-NEB）的线状肌病（NM）患者的肌肉表型，该突变导致转录本中外显子 55 的缺失（161650.0007）。SDS-PAGE和蛋白质印迹分析显示，NM-NEB患者骨骼肌中的星云蛋白水平大大降低，其中星云蛋白N末端的降低最为显着。肌肉力学研究表明，NM-NEB 肌肉的发力能力降低了约 60%，并且 NM-NEB 肌纤维中的力-肌节长度关系左移。这表明与对照肌肉相比，NM-NEB 肌肉中的力减小机制可能包括更短且不均匀的细丝长度。平均细丝长度从大约 1 减少。控制肌肉中的 3 微米到 NM-NEB 肌肉中的约 0.75 微米。奥滕海姆等人（2009）假设细丝长度失调可能导致具有星云蛋白突变的线状肌病患者的肌肉无力。

▼ 群体遗传学

Anderson 等人。Lehtokari 等人（2004）在 4,090 名德系犹太人的随机样本中筛选了 2,503 bp 缺失（ex55 del），结果显示携带频率为 108 分之一（2009）在来自世界各地的 355 名线状肌病先证者中，有 14 名发现了 2,502 bp 的缺失；Anderson 等人报告了其中 2 名先证者（2004）。7 名先证者为纯合性缺失，7 名先证者携带杂合性突变。其中两个家庭不具有已知的德系犹太人血统，但携带着德系犹太人中常见的单倍型。研究结果与创始人效应一致。