细胞周期M2; CNNM2

古代保守域蛋白 2；ACDP2

HGNC 批准的基因符号：CNNM2

细胞遗传学位置：10q24.32 基因组坐标（GRCh38）：10:102,918,293-103,090,221（来自 NCBI）

▼ 描述

CNNM2 基因编码参与镁转运的跨膜蛋白，在大脑、肾远曲小管和肺中高度表达（Arjona 等人，2014 年总结）。

▼ 克隆与表达

Wang 等人通过在染色体 10q23-q24 上的尿面综合征（UFS; 236730）关键区域进行定位克隆（2003）克隆了一个基因（CNNM1; 607802），其编码的蛋白质与来自不同染色体的 EST 簇具有强氨基酸序列同源性。他们以这些簇为起点，克隆了属于一个新家族的 4 个基因，并将其命名为 ACDP（古代保守结构域蛋白），因为所有 4 个推导的蛋白共享一个在从细菌到人类的大量物种中保守的结构域（ACD）。此外，所有 4 个都包含一个存在于细胞周期蛋白框中的 31 个氨基酸序列基序、一个环核苷酸单磷酸（cNMP）结合结构域和 2 个 CBS 结构域。ACDP2 基因被 HUGO 命名委员会命名为 CNNM2，编码推导的 875 个氨基酸的蛋白质。Northern 印迹分析揭示了 CNNM2 的普遍表达。免疫荧光研究表明，所有 4 种 CNMM 蛋白主要位于细胞核中。

王等人（2004）克隆了小鼠 Acdp2，其编码推导的 874 个氨基酸的蛋白质，与人类 ACDP2 具有 97% 的同一性。Acdp2 包含 4 个跨膜结构域、2 个 CBS 结构域、1 个 DUF21 结构域和 1 个 cNMP 结合结构域。它还具有富含甘氨酸的区域。对小鼠组织的 Northern 印迹分析检测到大脑、肾脏和肝脏中的 Acdp2。

Goytain 和 Quamme（2005）克隆了小鼠 Acdp2，编码推导的 693 个氨基酸的蛋白质。Acdp2 包含 4 个跨膜区域以及可能的 N-糖基化和磷酸化位点。RT-PCR 检测到 Acdp2 在肾脏和大脑中表达最高，而在所有其他检查组织中表达量较低。

▼

Wang 等人通过辐射混合分析进行绘图（2003）将 CNNM2 基因对应到染色体 10q24-q26，位于标记 D10S222 和 SGC31986 之间。

通过基因组序列分析，Goytain 和 Quamme（2005）将 CNNM2 基因定位到染色体 10q24.33。他们将小鼠 Cnnm2 基因定位到染色体 19C3。

▼ 基因功能

利用实时 RT-PCR，Goytain 和 Quamme（2005）发现，与正常培养基相比，在低镁培养基中培养的小鼠远曲小管细胞中，以及与正常饮食的小鼠相比，维持低镁饮食的小鼠肾皮质和心脏中 Acdp2 的表达增加。非洲爪蟾卵母细胞中 Acdp2 的表达介导可流变、电压依赖性且不与 Na+ 或 Cl- 耦合的饱和 Mg（2+）吸收。Acdp2 转运 Mg（2+）、Co（2+）、Mn（2+）、Sr（2+）、Ba（2+）、Cu（2+）和 Fe（2+）。Ca（2+）、Cd（2+）、Zn（2+）或Ni（2+）不会诱导电流，只有Zn（2+）抑制传输。

Stuiver 等人通过对小鼠和人类肾脏切片进行免疫组织化学分析（2011）证明 CNNM2 在亨利袢粗升肢和远端集合管（DCT）中表达，具有一致的基底外侧染色模式。在小鼠DCT细胞中，与对照条件相比，在低Mg（2+）条件下生长的细胞中Cnnm2转录本显着上调（2.7倍），而低Ca（2+）对Cnnm2 mRNA水平没有显着影响。瞬时转染的 HEK293 细胞中的膜片钳研究表明，CNNM2 介导 Mg（2+）敏感的 Na（+）电流，该电流会被细胞外 Mg（2+）浓度增加所阻断。

阿霍纳等人（2014）发现鼠类 Cnnm2 基因在人 HEK293 细胞中的表达通过调节阳离子通道 TRPM7 导致镁吸收增加（605692）。

▼ 分子遗传学

肾低镁血症 6

在来自荷兰和捷克家庭的受影响个体中分离出常染色体显性肾低镁血症（HOMG6；613882）Stuiver 等人（2011）分析了候选基因 CNNM2，并分别鉴定了 1 bp 缺失（607803.0001）和错义突变（607803.0002）的杂合性。电生理分析表明，与野生型相比，错义蛋白的CNNM2介导的Mg（2+）敏感Na（+）电流显着减弱。

低镁血症、癫痫发作和智力低下 1

Arjona 等人在 3 名不相关的德国患者中发现了低镁血症、癫痫发作和精神发育迟滞（HOMGSMR1; 616418）（2014）在 CNNM2 基因中发现了 2 个不同的从头杂合错义突变（607803.0004 和 607803.0005）。来自塞尔维亚近亲家庭的两名同胞患有类似但更严重的疾病，其 CNNM2 基因错义突变为纯合子（607803.0003）。所有突变的体外功能表达研究均与功能丧失一致。研究结果表明，CNNM2 不仅对于镁稳态至关重要，而且对于早期大脑发育和正常的神经功能也至关重要。

关联待确认

有关 CNNM2 基因变异与颅内浆果动脉瘤之间可能关联的讨论，请参阅 ANIB1（105800）。

▼ 动物模型

Arjona 等人（2014）发现斑马鱼 CNNM2 旁系同源物 cnnm2a 的吗啡啉敲除导致心包腔扩大和脊索缺陷以及全身镁水平降低。另一个 CNNM2 旁系同源物 cnnm2b 的敲低会导致心包腔扩大、肾囊肿、脑脊液在大脑中积聚以及全身镁水平降低。与对照组相比，突变斑马鱼还表现出中脑/后脑边界发育不良、自发收缩增加以及触摸诱发的逃避行为较弱。

▼ 等位基因变异体（5 个选定示例）：.

0001 低镁血症 6、肾
CNNM2、1-BP DEL、117G
在患有肾低镁血症的荷兰父女中（HOMG6；613882），Stuiver 等人（2011）鉴定出 CNNM2 基因中 1 bp 缺失（117delG）的杂合性，导致移码和过早终止密码子，从而产生截短的 53 个氨基酸蛋白质。在 202 条种族匹配的染色体中未发现该突变。

.0002 低镁血症 6，肾
CNNM2，THR568ILE
来自捷克共和国的一对患有肾低镁血症的母子（HOMG6；613882），Stuiver 等人（2011）鉴定了 CNNM2 基因中 1703C-T 转变的杂合性，导致古老保守结构域中高度保守的残基发生 thr568 到 ile（T568I）取代。在 214 条种族匹配的染色体中未发现该突变。瞬时转染 HEK293 细胞的膜片钳研究表明，与野生型相比，突变蛋白的 CNNM2 介导的 Mg（2+）敏感 Na（+）电流显着减弱。

.0003 低镁血症、癫痫发作和智力低下 1
CNNM2、GLU122LYS
Arjona 等人在 2 名同胞中，由近亲塞尔维亚人父母所生，患有低镁血症、癫痫发作和精神发育迟滞（HOMGSMR1；616418）（2014）在 CNNM2 基因中鉴定出纯合 c.364G-A 转换（c.364G-A, NM_017649.4），导致保守残基处发生 glu122 到 lys（E122K）取代。该突变是通过纯合性作图和候选基因测序发现的，在 1000 个基因组计划或外显子组变异服务器数据库或 204 个对照等位基因中不存在。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，该突变导致 CNNM2 膜表达显着降低（降低 66%），并且细胞对镁的摄取减少。

.0004 低镁血症、癫痫发作和智力迟钝 1
CNNM2、GLU357LYS
Arjona 等人在 2 名无血缘关系的德国儿童中发现了低镁血症、癫痫发作和智力低下（HOMGSMR1; 616418）（2014）在 CNNM2 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.1069G-A 转变（c.1069G-A, NM_017649.4），导致第二个跨膜结构域中高度保守的残基处发生 glu357 到 lys（E357K）取代。该突变不存在于 1000 个基因组计划或外显子组变异服务器数据库中，也不存在于 204 个对照等位基因中。CNNM2基因中没有发现第二个致病性突变。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，该突变导致细胞对镁的摄取减少。转染带有 E357K 突变的小鼠构建体无法挽救 cnnm2 缺失斑马鱼胚胎的形态和神经系统缺陷。

.0005 低镁血症、癫痫发作和智力迟钝 1
CNNM2、SER269TRP
在一名患有低镁血症、癫痫发作和智力迟钝的 20 岁德国女性中（HOMGSMR1；616418），Arjona 等人（2014）在 CNNM2 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.806C-G 颠换（c.806C-G, NM_017649.4），导致第一个跨膜结构域中高度保守的残基处出现 ser269 到 trp（S269W）的取代。该突变不存在于 1000 个基因组计划或外显子组变异服务器数据库中，也不存在于 204 个对照等位基因中。CNNM2基因中没有发现第二个致病性突变。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，该突变导致 CNNM2 膜表达减少（减少 46%），并减少细胞对镁的摄取。