小头畸形、生长受限和姐妹染色单体交换 2 增加; MGRISCE2

MGRISCE2 是一种常染色体隐性遗传病，其特征是宫内生长受限、出生后生长不良、身材矮小和小头畸形，以及细胞研究中姐妹染色单体交换增加。 这种疾病是由 DNA 串联缺陷引起的。 该疾病的发病机制与布卢姆综合征（BLM；210900）相似，但 TOP3A 基因突变的患者不会出现颧骨皮疹（Martin 等人总结，2018）。

有关 MGRISCE 遗传异质性的讨论，请参阅 Bloom 综合征（BLM; MGRISCE1; 210900）

▼ 临床特征

马丁等人（2018） 报告了来自 7 个无关家庭的 10 名生长障碍患者。 这些患者年龄从5个月到15岁不等，患有宫内生长迟缓、出生生长参数低、产后生长不良（体重在-2.7到-7.5 SD之间，身高在-2.7到-5.8 SD之间），以及小头畸形-2.3到-5.7 SD。 一些患者观察到多处牛奶咖啡斑，但没有人出现颧骨皮疹。 几名患者患有扩张型心肌病，其中 2 人死于心脏病。 其他不太常见的特征包括轻度发育迟缓（4 名患者）、皮下脂肪减少（3 名患者）、反复感染（3 名患者）和胃食管反流（2 名患者）。 文章中提供的一些患者的照片显示出面部特征的畸形，包括额头隆起和早衰特征。 1 名患者的骨骼肌活检显示 87% 线粒体 DNA 缺失； 其他患者无法获得该测量结果。 这些患者都没有患有恶性肿瘤，但马丁等人（2018）指出，在报告时他们还很年轻。

▼ 遗传

Martin 等人报道的 MGRISCE2 在家庭中的遗传模式（2018） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Martin 等人在来自 7 个不相关家庭的 10 名患有 MGRISCE2 的患者中（2018） 鉴定了 TOP3A 基因中的双等位基因突变（参见，例如 601243.0001-601243.0003）。 这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。 除 1 之外，所有其他都预计会导致移码和过早终止，通常与无义介导的 mRNA 衰减相关，并与功能丧失一致。 一名患者（患者 5）是错义突变（A176V） 和移码突变的复合杂合子。 来自几位患者的细胞显示 TOP3A 蛋白含量减少。 与对照组相比，患者细胞的姐妹染色单体交换（SCE） 显着增加（3 至 6 倍），表明存在广泛的交叉重组。 1 名患者的细胞在有丝分裂过程中表现出染色体分离缺陷，包括染色质桥增加、染色质和染色体滞后，以及有丝分裂后缺陷，例如微核增加和核体异常。 这些发现与 DNA 损伤和基因组不稳定性的总体积累相一致，这些损伤和基因组不稳定性可能会损害发育过程中的细胞活力，导致小头畸形和生长受限。