细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2C; CDKN2C

• p18（INK4C）

HGNC 批准的基因符号：CDKN2C

细胞遗传学定位：1p32.3 基因组坐标（GRCh38）：1:50,968,705-50,974,633（来自 NCBI）

▼ 描述

细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CKI） 是一组低分子量蛋白质，与细胞周期蛋白-CDK 复合物或单独的 CDK 结合并抑制其活性。CKI 的 INK4 家族成员（包括 CDKN2C）特异性结合并抑制 CDK4（123829） 和 CDK6（603368），从而防止 RB1（614041） 的细胞周期蛋白 D 依赖性磷酸化。请参阅 INK4D（600947）。

▼ 克隆和表达

通过使用酵母 2-杂交筛选来寻找 CDK6 相互作用蛋白，Guan 等人（1994） 分离出编码蛋白质的部分 cDNA，根据其 18 kD 的分子量，他们将其命名为 p18。他们使用部分 cDNA 筛选 HeLa 细胞文库，并回收了与整个 p18 编码区相对应的其他 cDNA。序列分析显示，预测的 168 个氨基酸的 p18 蛋白与 p16/INK4A（600160） 和 p14/INK4B（600431） 分别具有 38% 和 42% 的序列同一性。与 p14 和 p16 一样，p18 包含锚蛋白重复结构域。通过 Northern blot 分析，Guan 等人（1994）发现p18在多种人体组织中以多种转录本的形式表达，其中在骨骼肌中表达最强。

▼ 基因功能

关等人（1994） 表明，在体内和体外，p18 与 CDK6 相互作用强烈，与 CDK4 相互作用较弱，但与测试的其他 CDK 不相互作用。重组p18在体外抑制细胞周期蛋白D-CDK6的激酶活性。p16 或 p18 的异位表达抑制人类细胞的生长，其方式似乎与野生型 RB1 功能的存在相关。

▼ 基因结构

Blais 等人（1998） 确定 p18 或 INK4C 基因包含 3 个外显子，跨度超过 7.5 kb。

▼

通过荧光原位杂交作图，Guan 等人（1994） 将 p18 基因定位到 1p32，这是一个与多种人类肿瘤异常相关的染色体区域。

▼ 分子遗传学

Lapointe 等人（1996） 在 BT-20 人乳腺癌细胞中发现了一个氨基酸替换（ala72 替换为 pro；A72P），该替换消除了 p18 与 CDK6 相互作用并抑制细胞生长的能力。这些作者提出，点突变导致的 p18 失活可能导致某些细胞系和/或肿瘤的生长控制失调。布莱斯等人（1998） 在检查的 35 个乳腺肿瘤中有 3 个发现了这种 p18 变异，并表明它可能是一种多态性。

▼ 动物模型

Zindy 等人（2001） 确定 Ink4c 和 Ink4d 在出生后野生型小鼠的生精小管中表达，主要局限于正在进行减数分裂的有丝分裂后精母细胞。单独丢失 Ink4c 或 Ink4d 与雄性生育能力相关，但双敲除雄性不育。精原细胞不能正常分化并凋亡。残余精子的活力和活力均降低。单独丢失 Ink4c 或与 Ink4d 一起丢失与 Leydig 细胞分化受损和睾酮水平降低相关，但对垂体前叶产生的黄体生成素水平没有影响。Ink4c 或 Ink4d 的缺失，无论是单独还是组合，都不会对女性生殖功能产生影响。

白等人（2003） 指出，对小鼠 Ink4c 进行有针对性的破坏会导致小鼠在以后的生活中自发性垂体瘤和淋巴瘤。用化学致癌剂治疗 Inc4c 缺失小鼠和杂合小鼠会导致肿瘤加速发展。白等人（2003） 的结论是，由于 Ink4c 的剩余野生型等位基因在杂合子衍生的肿瘤中既没有突变也没有沉默，因此 Ink4c 是小鼠中单倍体不足的肿瘤抑制基因。

Yuan 等人使用具有 p18 缺陷造血细胞的重组小鼠并对干细胞功能进行体内评估（2004）发现p18抑制造血干细胞和早期造血祖细胞的细胞分裂。

Nmyc（164840） 促进小鼠颗粒神经元祖细胞（GNP） 的快速细胞分裂，其在胚胎小脑发育过程中的条件性丧失会导致严重的 GNP 缺乏、扰乱叶状形成并导致小脑质量减少。由于 Nmyc 缺失会触发小脑原基中 Kip1（CDKN1B; 600778） 和 Ink4c 的早熟表达，Zindy 等人（2006） 破坏 Nmyc 缺失小脑中的 Kip1 和 Ink4c，发现这部分挽救了 GNP 细胞增殖和小脑叶状结构。他们得出的结论是，NMYC 的表达以及随之而来的 INK4C 和 KIP1 下调有助于小脑的正常发育。