乳腺癌-卵巢癌，家族性，易感性，1; BROVCA1

HBOC1

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家族性乳腺癌，包括 1 种癌症
家族性卵巢癌，包括 1 种癌症

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家族性乳腺癌的临床特征

与散发性乳腺癌相比，家族性乳腺癌的特征是诊断时年龄较小、双侧疾病频繁以及男性中疾病频繁发生 Hall 等人（1990）。

根据Breast Cancer Linkage Consortium（1997）的结论，携带BRCA1和BRCA2突变的女性易患乳腺癌的组织学与散发病例不同，BRCA1和BRCA2突变携带者的乳腺癌之间也存在差异。研究结果被解释为表明 BRCA1 引起的乳腺癌与 BRCA2 或明显散发的疾病具有不同的自然史，这可能对筛查和治疗产生影响。

增生性乳腺疾病（PBD）

Skolnick 等人对来自 20 个家族的 103 名女性进行了研究，这些女性因 2 名一级亲属患有乳腺癌而被选中，另外还有 31 名对照女性（1990）通过 4 象限细针乳房抽吸术发现，临床正常的乳腺癌女性一级亲属中 35% 和对照组中 13% 存在增殖性乳腺疾病的证据。遗传分析表明，遗传易感性导致了这些家族中的PBD（一种前兆病变）和乳腺癌。该研究支持这样的假设，即这种易感性是导致相当大比例乳腺癌的原因，包括单侧乳腺癌和绝经后乳腺癌。

卵巢癌

弗劳梅尼等人（1975）报道6个家族有多例卵巢癌，主要为浆液性囊腺癌。6 个家庭中的 3 个也聚集了乳腺癌。对来自 4 个家庭的 14 名无症状女性进行了预防性卵巢切除术。对 8 名女性的显微镜切片进行检查发现，代表 2 个家庭的 3 名女性的卵巢表面上皮和间皮组织存在异常。

Nevo（1978）描述了 2 个有多发卵巢乳头状腺癌病例的家庭。在 1 个家庭中，4 名女性检出肿瘤，其中 2 人在发展为卵巢癌之前曾患有乳腺癌。

在 16 个卵巢癌高危家族的 28 名女性中，进行了预防性卵巢切除术，其中 3 名随后发展为播散性腹腔内恶性肿瘤（Tobacman 等，1982）。尽管进行了广泛的研究，但原发部位仍不确定，并且肿瘤在组织病理学上与卵巢癌无法区分。作者得出的结论是，在卵巢癌易发家族中，易感组织不仅限于卵巢，还包括体腔上皮的其他衍生物，原发性腹膜肿瘤可能从中产生。林奇等人（1986）扩展了这一假设，并假设具有卵巢癌遗传倾向的患者在卵巢上皮细胞及其体腔间皮细胞的衍生物中具有第一次生发打击。然后，这些患者可能非常容易因这些相同组织中的第二次体细胞打击而发生癌变。林奇等人（1986）将这种情况称为“家族性腹膜卵巢癌病”。

希尔德克劳特等人（1989）发现卵巢癌和乳腺癌之间存在显着的遗传相关性。另一方面，没有发现子宫内膜癌（608089）与卵巢癌或乳腺癌之间存在显着遗传重叠的证据。Schildkraut 和 Thompson（1988）在一项针对 493 名 20 至 54 岁新诊断上皮性卵巢癌女性的多中心人群病例对照研究中发现，与无卵巢癌家族史的女性相比，一级亲属和二级亲属患卵巢癌的优势比分别为 3.6 和 2.9。所研究家庭的母亲和父亲双方均排除了无关联的零假设。

Menczer 和 Ben-Baruch（1991）在 310 名患有上皮性卵巢癌的以色列犹太妇女中发现 24 名分布在 8 个多发病例家庭。在这些先证者的一级亲属中，5人接受了预防性卵巢切除术，1人发现早期卵巢癌。

埃文斯等人（1992）报道了一位患有卵巢癌的妇女，她在卵巢切除术后患上双侧乳腺髓样癌，年龄均在 40 岁。家族史显示，另外 7 名家庭成员患有卵巢癌，其中 1 人还患有乳腺癌。遗传方式符合常染色体显性遗传。十二名女性家庭成员接受了双侧预防性卵巢切除术并接受了激素替代治疗。

为了确定 BRCA1 突变的存在与上皮性卵巢癌亚型之间是否存在关联，Narod 等人（1994）回顾了 16 个遗传性乳腺癌-卵巢癌家族中发现的 49 种卵巢癌的组织学，这些癌症与 BRCA1 标记物相关。在 49 种癌症中，5 种（10.2%）是粘液性癌症。通过17q标记的单倍型分析，他们确定了其中40例病例的BRCA1携带者状态；36 例发生在 BRCA1 突变携带者女性中，4 例是散发性的，因为它们发生在非携带者中。在 BRCA1 携带者中发现的 36 种卵巢癌中，只有 2 种是粘液性癌，而在 BRCA1 非携带者中观察到的有 3 或 4 种粘液性癌。

利德等人（1998）提出了遗传性位点特异性卵巢癌作为一种与遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征不同的遗传实体是否存在的问题。他们发现一个大型德系犹太人家族有 8 例卵巢癌病例，但没有乳腺癌病例。然而，在除 1 例卵巢癌病例外的所有病例中，BRCA1 基因（113705.0003）的 185delAG 突变与癌症分离。利德等人（1998）得出结论，位点特异性卵巢癌家族可能代表乳腺癌-卵巢癌综合征的一种变异，可归因于 BRCA1 或 BRCA2 的突变。

具有种系 BRCA1 突变的患者可能会发展为腹膜乳头状浆液性癌（PSCP），这是一种弥漫性累及腹膜表面的恶性肿瘤，不累及或仅浅表累及卵巢。PSCP 在组织学上与浆液性上皮性卵巢癌无法区分，并且可能在卵巢切除术后数年发生。绍尔格等人（1998）使用雄激素受体（AR; 313700）基因位点来检验某些 PSCP 病例具有多灶性起源的假设，并确定具有种系 BRCA1 突变的患者是否会发展为多灶性 PSCP。研究人员对 22 名患有 PSCP 的女性样本进行了研究。评估 AR 基因位点的杂合性丢失和 X 染色体失活的模式。甲基化敏感的 HpaII 限制酶用于区分活性和非活性 X 染色体。他们在 22 名受试者中的 5 名（23%）中发现了 AR 基因座的选择性 LOH 模式，这与多病灶、多克隆疾病的起源一致。两名患有选择性 LOH 的患者也有交替的 X 染色体失活模式。具有种系 BRCA1 突变的患者更有可能出现多灶性疾病的证据。

▼ 测绘

Hall 等人通过对 26 个家庭（包括 146 名早发性乳腺癌患者）进行连锁分析（1990）鉴定了染色体 17q21 上的一个位点（乳腺癌易感性与标记 D17S74 连锁的对数值为 5.98）。对于患有晚发性疾病的家庭，该位点的 lod 评分为负。329名参与的亲属居住在美国40个州、波多黎各、加拿大、英国和哥伦比亚。这些家族具有家族性乳腺癌与散发性乳腺癌的流行病学特征：诊断时年龄较小，双侧疾病频繁发生，且男性中疾病频繁发生。该区域的候选基因包括 HER2（ERBB2；164870）、雌二醇-17-β-脱氢酶（HSD17B1；109684）；同源框 2 基因簇（例如，142960）；视黄酸受体α（180240）；和 INT4（165330）。

Skolnick 等人对来自 20 个家族的 103 名女性进行的研究中的连锁分析未能显示出与早发或晚发的 D17S74 的连锁（1990）。

纳罗德等人（1991）调查了5个具有乳腺癌和卵巢癌遗传倾向的大家庭。三个家族显示出与 Hall 等人使用的 D17S74 标记的连锁（1990）。对于最大的家族，对数得分为 2.72，重组分数为 0.07。纳罗德等人（1991）认为大约 60% 的乳腺癌家族与染色体 17q 位点有易感性连锁。Lynch 和 Watson（1992）报道了将关联工作扩展到 19 个家庭，其中大多数显示出遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征。在 70% 的家庭中，证实了与 17q 的联系。

霍尔等人（1992）发现他们的库中连锁最紧密的标记是 D17S579，这是位于 17q21 的信息丰富的 CA 重复多态性。7个早发性疾病家系的79个信息性减数分裂中均未发现遗传性乳腺癌或卵巢癌重组体；0 重组时对数值 = 9.12。戈德加等人（1992）鉴定出犹他州的一个亲属，其中 BRCA1 基因座与 17q 标记连锁，其几率超过百万比一。该家族包括 1847 年 2 名犹他州拓荒者的 170 名后裔，其中共有 24 例癌症病例（16 例乳腺癌、8 例卵巢癌）。乳腺癌的中位发病年龄为 48 ，卵巢癌的中位发病年龄为 53 岁。到 70 岁时，BRCA1 基因的外显率估计为 0.92。Easton 等人（1993）报道了214个家系的遗传连锁分析结果。在 15 篇附带论文中，

如果对应到 17q12-q21 的易患乳腺癌和卵巢癌的基因是一种肿瘤抑制基因，那么根据克努森假说，人们可以预期，来自受影响家庭成员的肿瘤将表现出影响野生型染色体的杂合性缺失（LOH）。Smith 等人在 4 个多发乳腺癌卵巢癌家族中（1992）确实发现，在 9 个显示等位基因缺失的肿瘤中，每个缺失都来自野生型染色体。凯尔塞尔等人（1993）对来自单一多发乳腺癌/卵巢癌谱系的 7 个乳腺肿瘤中的每一个都发现了相同的情况。在同一家族中，他们生成了连锁数据，结合之前发表的信息，表明 BRCA1 基因包含在估计长 1 至 1.5 Mb 的区域中。

科内利斯等人（1995）对连续收集的 59 个荷兰乳腺癌家族进行了连锁研究，其中 16 个家族至少有 1 例卵巢癌病例。他们使用了至少 3 名在任何年龄患有乳腺癌和/或卵巢癌的一级亲属的家庭摄入截止值。仅在诊断时平均年龄小于 45 岁的 13 个乳腺癌家族中发现了显着的关联证据。据估计，乳腺癌卵巢癌家族中与 BRCA1 相关的比例出人意料地低，这可能是由于荷兰人口中的创始人效应所致。

托宁等人（1995）研究了 26 个患有遗传性乳腺癌或卵巢癌的加拿大家庭，以寻找与 BRCA1 侧翼标记的联系。在 15 个有卵巢癌病例的家庭中，估计 94% 与 BRCA1 有关。相比之下，在 10 个患有乳腺癌但没有卵巢癌的家庭组中，没有总体证据表明存在关联。

纳罗德等人（1995）报道了145个乳腺癌-卵巢家庭的连锁分析结果，每个家庭都有3个或以上早发性乳腺癌（年龄小于60岁）或卵巢癌病例。所有家族中至少有 1 例卵巢癌（有 9 个部位特异性卵巢癌家族）。总体而言，他们估计 76% 的家庭与 BRCA1 基因座有关。当时，该组织表示，13个患有男性乳腺癌病例的家庭中没有一个似乎与BRCA1有关。纳罗德等人在信中（1995）总结了他们的最新发现，并报道了一个患有男性乳腺癌的家族，该家族在 BRCA1 中显示出突变（113705.0003）；斯特鲁温等人（1995）也报道过这样一个家庭。他们的最终结果表明，BRCA1 和 BRCA2 是乳腺癌家族中最多的。

连锁异质性

玛格丽特等人（1992）发现，当考虑到晚发乳腺癌病例散发性疾病而非遗传性疾病的相对概率较高时，晚发家族的信息量要少得多，并且基于发病年龄的连锁异质性不再显着。此外，对于整个家族样本，连锁在 17q21 区域的重组分数上显着。尽管遗传性乳腺癌可能有不止一个基因，但发病年龄可能并不能反映这种异质性。索博尔等人（1992）还指出了早发家族性乳腺癌的遗传异质性；在一个受到广泛影响的家庭中，他们没有发现与 17q 标记相关的证据。

▼ 遗传

克劳斯等人（1991）在基于 4,730 名经组织学确诊的 20 至 54 岁乳腺癌患者和 4,688 名对照的数据集中，提出了存在一种罕见的常染色体显性等位基因（q = 0.0033）导致乳腺癌易感性增加的证据。携带易感等位基因的女性终生患乳腺癌的累积风险预计约为 92%，而非携带者的终生累积风险预计约为 10%。霍尔等人（1992）指出，由于BRCA1导致的老年乳腺癌的比例尚未确定，因为遗传性和散发性病例都发生在老年发病的家庭中。

雷贝克等人（1996）对通过 2 个高风险乳腺癌研究项目确定的 23 个家庭进行了具体研究。在 14 例（61%）中，可以通过连锁分析和突变分析相结合将遗传性癌症模式归因于 BRCA1。没有家庭被归因于 BRCA2。在 5 个家族（22%）中，发现了与 BRCA1 和 BRCA2 不相关的证据；这5个家系均未检测到BRCA1或BRCA2突变。其余 4 个家族（17%）的 BRCA1 或 BRCA2 状态无法确定。

福特等人（1998）通过乳腺癌连锁联盟收集的 237 个家庭的连锁和突变分析，评估了 BRCA1 和 BRCA2 对遗传性乳腺癌的影响，每个家庭至少有 4 例乳腺癌病例。家庭被纳入其中，而不考虑卵巢癌或其他癌症的发生。总体而言，估计 52% 的家庭中的疾病与 BRCA1 相关，32% 的家庭中的疾病与 BRCA2 相关，16% 的家庭中的疾病与两种基因均无关，表明存在其他易感基因。大多数（81%）乳腺癌卵巢癌家族是由 BRCA1 引起的，其他大多数（14%）是由 BRCA2 引起的。相反，大多数（76%）的男性和女性乳腺癌家族都是由 BRCA2 引起的。由于其他基因导致的家庭比例最大（67%）是仅患有 4 或 5 例女性乳腺癌的家庭。在通过一种标准筛查方法测试的患有 BRCA1 疾病的家庭中，估计有 63% 在编码序列或剪接位点中检测到突变。直接测序和其他技术的估计灵敏度是相同的。

为了估计与 BRCA1 和 BRCA2 种系突变相关的乳腺癌和卵巢癌风险的平均程度，Antoniou 等人（2003）汇集了 22 项研究的谱系数据，涉及 8,139 名指标病例患者，这些患者未选择女性（86%）或男性（2%）乳腺癌或上皮性卵巢癌（12%）家族史，其中 500 名被发现携带 BRCA1 或 BRCA2 种系突变。到 70 岁时，BRCA1 突变携带者患乳腺癌的平均累积风险为 65%，患卵巢癌的平均风险为 39%。BRCA2 的相应估计值分别为 45% 和 11%。BRCA1 突变携带者患乳腺癌的相对风险随着年龄的增长而显着下降，但 BRCA2 突变携带者的乳腺癌相对风险却没有显着下降。根据 35 岁以下诊断出的乳腺癌指数病例，携带者的风险更高。

Risch 等人在加拿大安大略省对 515 名患有浸润性卵巢癌的女性进行了一项研究（2001）发现BRCA1基因有39个突变，BRCA2基因有21个突变，总突变频率为11.7%。50 岁以下诊断出的遗传性卵巢癌大多数（83%）是由 BRCA1 引起的，而在 60 岁以上诊断出的遗传性卵巢癌中，大多数（60%）是由 BRCA2 引起的。在报告一级亲属患有乳腺癌或卵巢癌的女性中，有 19% 的女性发现了突变，而在没有受影响的一级亲属的女性中，这一比例为 6.5%。对于 BRCA1 突变携带者，到 80 岁时卵巢癌的估计外显率为 36%，乳腺癌的外显率为 68%。在一级亲属的乳腺癌风险中，根据 BRCA1 编码序列的突变位置，存在强烈趋势，几乎没有证据表明 5 素数五分之一突变的风险增加，但 3 素数五分之一突变的风险增加了 8.8 倍，对应于基本上 100% 的携带者外显率。仅当突变位于外显子 11 的卵巢癌簇区（OCCR）时，卵巢癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌和前列腺癌才会发生在 BRCA2 突变携带者的一级亲属中，而当突变位于 OCCR 之外时，乳腺癌的发生率较高。对于所有部位的癌症合计，男性 BRCA2 突变的估计外显率高于女性，分别为 53% 和 38%。里施等人（2001）表明，根据 BRCA1 编码序列的突变位置，乳腺癌外显率的趋势可能会对 BRCA1 突变携带者的管理决策产生影响。3-prime Fifth 突变的风险增加了 8 倍，相当于载体外显率基本上为 100%。仅当突变位于外显子 11 的卵巢癌簇区（OCCR）时，卵巢癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌和前列腺癌才会发生在 BRCA2 突变携带者的一级亲属中，而当突变位于 OCCR 之外时，乳腺癌的发生率较高。对于所有部位的癌症合计，男性 BRCA2 突变的估计外显率高于女性，分别为 53% 和 38%。里施等人（2001）表明，根据 BRCA1 编码序列的突变位置，乳腺癌外显率的趋势可能会对 BRCA1 突变携带者的管理决策产生影响。3-prime Fifth 突变的风险增加了 8 倍，相当于载体外显率基本上为 100%。仅当突变位于外显子 11 的卵巢癌簇区（OCCR）时，卵巢癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌和前列腺癌才会发生在 BRCA2 突变携带者的一级亲属中，而当突变位于 OCCR 之外时，乳腺癌的发生率较高。对于所有部位的癌症合计，男性 BRCA2 突变的估计外显率高于女性，分别为 53% 和 38%。里施等人（2001）表明，根据 BRCA1 编码序列的突变位置，乳腺癌外显率的趋势可能会对 BRCA1 突变携带者的管理决策产生影响。仅当突变位于外显子 11 的卵巢癌簇区域（OCCR）时，结直肠癌、胃癌、胰腺癌和前列腺癌才会发生在 BRCA2 突变携带者的一级亲属中，而当突变位于 OCCR 之外时，乳腺癌的发生率较高。对于所有部位的癌症合计，男性 BRCA2 突变的估计外显率高于女性，分别为 53% 和 38%。里施等人（2001）表明，根据 BRCA1 编码序列的突变位置，乳腺癌外显率的趋势可能会对 BRCA1 突变携带者的管理决策产生影响。仅当突变位于外显子 11 的卵巢癌簇区域（OCCR）时，结直肠癌、胃癌、胰腺癌和前列腺癌才会发生在 BRCA2 突变携带者的一级亲属中，而当突变位于 OCCR 之外时，乳腺癌的发生率较高。对于所有部位的癌症合计，男性 BRCA2 突变的估计外显率高于女性，分别为 53% 和 38%。里施等人（2001）表明，根据 BRCA1 编码序列的突变位置，乳腺癌外显率的趋势可能会对 BRCA1 突变携带者的管理决策产生影响。而当突变位于 OCCR 之外时，乳腺癌的发生率就会升高。对于所有部位的癌症合计，男性 BRCA2 突变的估计外显率高于女性，分别为 53% 和 38%。里施等人（2001）表明，根据 BRCA1 编码序列的突变位置，乳腺癌外显率的趋势可能会对 BRCA1 突变携带者的管理决策产生影响。而当突变位于 OCCR 之外时，乳腺癌的发生率就会升高。对于所有部位的癌症合计，男性 BRCA2 突变的估计外显率高于女性，分别为 53% 和 38%。里施等人（2001）表明，根据 BRCA1 编码序列的突变位置，乳腺癌外显率的趋势可能会对 BRCA1 突变携带者的管理决策产生影响。

斯特鲁温等人（1995）指出，在患有乳腺癌和卵巢癌的个体的种系中的 BRCA1 基因中检测到了 50 多种独特的突变。在高风险谱系中，BRCA1 突变的女性携带者一生中患乳腺癌的风险为 80% 至 90%，患卵巢癌的风险为 40% 至 50%。沙发等人（1997）在有乳腺癌家族史的女性中发现了 16% 的 BRCA1 突变。只有 76% 的家庭中有乳腺癌病史但没有卵巢癌病史的女性有 BRCA1 突变。他们得出的结论是，即使在专门筛查高危家庭女性的转诊诊所，大多数 BRCA1 突变检测结果也会呈阴性，因此无法提供任何信息。

内森森等人（2001）回顾了乳腺癌遗传学。他们表示，15% 至 20% 有乳腺癌家族史的女性以及 60% 至 80% 有乳腺癌和卵巢癌家族史的女性中发现了 BRCA1 种系突变。他们指出，女性 BRCA1 突变携带者终生患乳腺癌的风险为 60% 至 80%，尽管在不考虑家族史的情况下选择的一系列犹太乳腺癌病例中，外显率估计低至 36%（Fodor 等，1998）。对于 BRCA2 突变携带者，他们表示终生患乳腺癌的风险为 60% 至 85%，终生患卵巢癌的风险为 10% 至 20%。与 BRCA1 种系突变的男性不同，BRCA2 种系突变的男性一生中患乳腺癌的风险估计为 6%，比男性人群风险增加 100 倍。

遗传咨询

Lynch 和 Watson（1992）首次报道了对具有遗传性乳腺癌卵巢癌风险的患者进行遗传咨询和针对性管理的经验，通过对迄今为止最大、信息最丰富的家族研究进行多点连锁分析。单身家庭的对数值为 3.03。对于那些通过关联显示有风险的人，他们建议在 35 岁之前完成家庭，以便可以在年轻时进行预防性卵巢切除术。科内利斯等人（1995）提议，在过渡期间，仅向具有早发性乳腺癌和/或卵巢癌强阳性家族史的家庭提供 BRCA1 突变检测。

弗里德曼等人（1998）建议，识别一种以上突变的其他携带者将增加我们对各种突变的了解，并将改善遗传咨询。

Meijers-Heijboer 等人（2000）研究了一大群荷兰人，他们有 50% 或 25% 的 BRCA1 或 BRCA2 突变风险。48%（411 人中的 198 人）的女性和 22%（271 人中的 59 人）要求进行症状前 DNA 检测。对于女性来说，DNA 检测在年轻时、有孩子的女性以及检测前基因突变风险较高的女性中明显更为频繁。在具有已确定突变且符合预防性手术资格的未受影响女性中，51%（68 名中的 35 名）选择双侧乳房切除术，64%（45 名中的 29 名）选择卵巢切除术。年龄与预防性卵巢切除术显着相关，但与预防性乳房切除术无关，尽管存在年轻时进行乳房切除术的趋势。

沃森等人（2003）研究了 75 个遗传性乳腺癌-卵巢癌家庭和 47 个遗传性非息肉性结直肠癌家庭的分子检测导致的携带者风险状态分布的变化（HNPCC; 120435）。承运人风险状态从不确定性到确定性（即，到承运人或到非承运人）的变化占测试导致的风险变化的 89%。这些风险变化会影响癌症预防建议，最常见的是减轻他们的负担。沃森等人（2003）发现 60% 的携带者风险状态发生变化的人没有接受过自我检测；由于亲戚的检测结果，他们的风险状况发生了变化。

家族性 BRCA1/BRCA2 乳腺癌家族中的女性如果家族突变检测呈阴性，通常会放心，并且会停止额外的乳腺癌监测。然而，史密斯等人（2007）假设在高风险家庭中，例如在临床遗传中心看到的家庭，患乳腺癌的风险可能不仅受到 BRCA1/BRCA2 突变的影响，而且还受到修饰基因的影响。其表现之一是 BRCA1/BRCA2 亲属中存在表型。他们审查了 277 个具有致病性 BRCA1/BRCA2 突变的家庭，并鉴定了 28 个乳腺癌表型。在确定先证者的突变后，表型复制占乳腺癌女性检测的 24%。BRCA1/BRCA2 家族突变检测呈阴性的女性的所有亲属的标准化发病率为 5.3，即 5。对于所有一级亲属，为 0；对于其家族中所有其他乳腺癌和卵巢癌病例都可以用所识别的突变来解释的一级亲属，为 3.2（95% 置信区间 2.0-4.9）。107 名患有乳腺癌且没有不明原因家族史的一级亲属中，有 13 名（12.1%）检测结果呈阴性。因此，在高风险家庭中，家族性 BRCA1/BRCA2 突变检测呈阴性的女性患乳腺癌的风险增加，这与基因修饰一致。有鉴于此，史密斯等人（2007）建议应考虑对此类妇女进行持续监测。1%）患有乳腺癌且没有不明原因家族史的一级亲属检测结果呈阴性。因此，在高风险家庭中，家族性 BRCA1/BRCA2 突变检测呈阴性的女性患乳腺癌的风险增加，这与基因修饰一致。有鉴于此，史密斯等人（2007）建议应考虑对此类妇女进行持续监测。1%）患有乳腺癌且没有不明原因家族史的一级亲属检测结果呈阴性。因此，在高风险家庭中，家族性 BRCA1/BRCA2 突变检测呈阴性的女性患乳腺癌的风险增加，这与基因修饰一致。有鉴于此，史密斯等人（2007）建议应考虑对此类妇女进行持续监测。

▼ 分子遗传学

Miki 等人在 8 个家族中，有 5 个家族患有遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征（1994）鉴定了BRCA1基因中的5种不同的杂合致病性突变（参见例如113705.0035）。这些突变包括 11 bp 缺失、1 bp 插入、终止密码子、错义取代和推断的调节突变。

卡斯蒂利亚等人（1994）在 50 名具有乳腺癌和/或卵巢癌家族史的先证者中发现了 BRCA1 基因中的 8 个假定的致病突变（参见，例如 113705.0001；113705.0006；113705.0013；113705.0014）。作者对 PCR 扩增的基因组 DNA 进行了单链构象多态性（SSCP）分析。该数据被认为与肿瘤抑制模型一致。突变的异质性，加上基因的大尺寸，表明BRCA1突变检测的临床应用在技术上具有挑战性。

Friedman 等人在 10 个患有乳腺癌卵巢癌的家庭中（1994）使用SSCP分析和直接测序来鉴定9种不同的杂合BRCA1突变（参见例如113705.0004；113705.0007-113705.0009）。7 个实例中的突变导致整个基因位点的蛋白质截短。在两个家族中孤立发生的错义突变导致锌结合域中半胱氨酸的丢失。内含子单碱基对取代破坏了受体位点并激活了隐秘剪接位点，导致 59 bp 插入和链终止。在 4 个同时患有乳腺癌和卵巢癌的家族中，在蛋白质的 N 末端一半发现了链终止突变。

Friedman 等人在对来自南加州的 54 例乳腺癌病例进行的基于人群的系列研究中（1997）没有发现 BRCA1 基因中存在种系突变，但发现 2 名男性乳腺癌患者携带 BRCA2 基因中的新型截短突变。两人中只有一人有癌症家族史，即一级亲属患有卵巢癌。

修饰基因

携带 BRCA1 基因突变的女性到 70 岁时，患乳腺癌的风险为 80%，患卵巢癌的风险为 40%。费兰等人（1996）证明这种风险的调节因素是 HRAS1（190020）可变串联重复次数（VNTR）多态性，位于 HRAS1 癌基因下游 1 kb 处。研究发现，具有这种 VNTR 罕见等位基因的个体患某些类型癌症（包括乳腺癌）的风险增加。费兰等人（1996）声称这是第一项显示修饰基因对遗传性癌症综合征外显率影响的研究。

内森森等人（2002）使用非参数连锁分析来确定是否在患有 BRCA1 突变和乳腺癌的女性的 16 个 BRCA1 突变家族中优先观察到染色体 4p、4q 和 5q 的等位基因共享。在 BRCA1 突变携带者中，没有观察到染色体 4p 或 4q 上与乳腺癌风险相关的显着连锁。然而，作者在一起分析的所有家族中观察到染色体 5q 上 D5S1471 处的显着连锁信号（P = 0.009）。在平均乳腺癌诊断年龄小于 45 岁的家庭子集中，这一观察结果的重要性有所增加（P = 0.003）。作者提出，染色体 5q33-q34 上的一个或多个基因可改变 BRCA1 突变携带者患乳腺癌的风险。

Antoniou 等人在 23 项研究的 10,358 名 BRCA1 或 BRCA2 基因突变携带者样本中（2008）观察到乳腺癌与 TNRC9 基因（TOX3; 611416）中的 SNP（rs3803662）之间存在关联（每个等位基因风险比为 1.13，p（trend） = 5 x 10（-5））。作者假设 SNP 对乳腺癌风险具有倍增效应。

▼ 临床管理

长期使用口服避孕药的未经选择的女性患卵巢癌的风险可降低 50% 或更多（Franceschi 等，1991；Whittemore 等，1992）。为了评估口服避孕药对卵巢癌高危女性的潜在益处，Narod 等人（1998）研究了 207 名患有 BRCA1 或 BRCA2 突变的卵巢癌患者及其 161 名姐妹，作为对照。他们的研究结果表明，使用口服避孕药可以预防 BRCA1 或 BRCA2 突变携带者患卵巢癌。

Meijers-Heijboer 等人（2001）对 139 名患有致病性 BRCA1 或 BRCA2 突变且无乳腺癌病史的女性进行了一项前瞻性研究；76 人接受了预防性乳房切除术，63 人仍接受定期监测。他们发现，在 3 年的随访中，预防性双侧全乳房切除术降低了乳腺癌的发病率。Eisen 和 Weber（2001）指出，预防性乳房切除术“对于某些女性来说显然是正确的选择”。对于其余患者，卵巢切除术和他莫昔芬结合包括乳房 MRI 在内的强化筛查是一种可行的选择。他们指出需要进行基础和新颖的前瞻性研究来定义预防性手术、新的化学预防药物和最佳筛查策略的作用。

考夫等人（2002）和雷贝克等人（2002）报道的研究结果表明，BRCA1 或 BRCA2 突变携带者预防性卵巢切除术可以降低乳腺癌和 BRCA 相关妇科癌症的风险。在考夫等人的研究中（2002），在 98 名接受输卵管卵巢切除术的妇女中，3 名患上乳腺癌，1 名患上腹膜癌。在选择单独监测的 72 名女性中，8 人诊断出乳腺癌，4 人诊断出卵巢癌，1 人诊断出腹膜癌（2002），259 名接受预防性卵巢切除术的女性中有 6 名（2.3%）在手术时被诊断为 I 期卵巢癌；2 名女性（0.8%）在双侧预防性卵巢切除术后 3.8 和 8.6 年被诊断为乳头状浆液性腹膜癌。对照组中有 58 名女性（19. 9%）经过平均 8.8 年的随访后被诊断为卵巢癌。排除 6 名在手术中诊断出癌症的女性后，预防性卵巢切除术显着降低了体腔上皮癌的风险。

作为癌症治疗的“综合致死”是指肿瘤细胞死亡是由两种其他非致死事件的致死协同作用导致的事件。冯等人（2009）使用该模型用 PARP（173870）抑制剂治疗肿瘤抑制基因 BRCA1 或 BRCA2 纯合缺失的乳腺癌细胞，从而诱导选择性肿瘤细胞毒性并保留正常细胞。该方法旨在抑制同源重组双链 DNA 修复缺陷的细胞中 PARP 介导的单链 DNA 修复，从而导致未修复的 DNA 断裂、DNA 缺陷的积累和细胞死亡。杂合 BRCA 突变细胞保留同源重组功能，并且不受 PARP 抑制的影响。在体外，BRCA1缺陷和BRCA2缺陷细胞高达1，对 PARP 抑制的敏感性比野生型细胞高 000 倍，并且在 BRCA2 缺陷的异种移植物中也证明了肿瘤生长抑制作用。冯等人（2009）报道了一项口服活性 PARP 抑制剂奥拉帕尼（AZD2281 或 KU-0059436）在 60 名主要患有乳腺癌或卵巢癌的患者中进行的 1 期临床试验，其中包括 22 名 BRCA 突变携带者和 1 名可能是突变携带者但拒绝基因检测的患者。仅在已确认的 BRCA1 或 BRCA2 突变携带者中观察到持久的客观抗肿瘤活性；在没有已知 BRCA 突变的患者中没有观察到客观的抗肿瘤反应。19 名患有卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的 BRCA 携带者中，有 12 名（63%）显示出奥拉帕尼治疗的临床获益，具有放射学或肿瘤标志物反应或有意义的疾病稳定。该药物具有可接受的副作用，并且没有传统化疗常见的毒性作用。冯等人（2009）得出结论，PARP 抑制在 BRCA 突变携带者中具有抗肿瘤活性。

利顿等人（2018）进行了一项随机、开放标签的 3 期试验，其中患有晚期乳腺癌和种系 BRCA1/2 突变的患者以 2:1 的比例被分配接受他拉佐帕尼（1 mg 每日一次）或医生选择的标准单药治疗。在接受随机分组的 431 名患者中，287 名被分配接受他拉佐帕尼治疗，144 名被分配接受标准治疗。他拉佐帕尼组的中位无进展生存期显着长于标准治疗组（8.6 个月 vs 5.6 个月；疾病进展或死亡的风险比，0.54；95% CI，0.41 至 0.71；p 小于 0.001）。死亡的中期中位风险比为 0.76（95% CI，0.55 至 1.06；p = 0.11；预计事件的 57%）。他拉佐帕尼组的客观缓解率高于标准治疗组（62.6% vs 27.2%；OR，5.0；95% CI，2.9 至 8.8；p 小于 0.001）。接受talazoparib治疗的患者中有55%发生了3-4级血液学不良事件，主要是贫血，而接受标准治疗的患者中有38%发生了这种不良事件；两组的非血液学 3 级不良事件没有差异。患者报告的结果有利于他拉佐帕利。

▼ 发病机制

Wilson 等人使用人类乳腺标本的免疫组织化学染色（1999）证明了良性乳腺癌、浸润性小叶癌和低级别导管癌中 BRCA1 蛋白的离散核灶。相反，在大多数高级别导管癌中，BRCA1 表达降低或检测不到，这表明 BRCA1 的缺失可能导致很大一部分散发性乳腺癌的发病机制。

Welcsh 和 King（2001）回顾了 BRCA1 和 BRCA2 的致突变性，并列出了它们的相互作用、修饰和调节蛋白，以解释为什么这 2 个基因的突变特别导致乳腺癌和卵巢癌。

BRCA1 基因的种系突变与患基底细胞样乳腺癌的较高风险相关。Lim 等人利用免疫组织化学研究（2009）鉴定了乳腺组织内 3 种不同的上皮细胞亚群：基底干细胞/祖细胞、管腔祖细胞和成熟管腔细胞。BRCA1 携带者的乳腺癌显示出管腔祖细胞群的扩大，并且在体外表现出不依赖因子的生长。基因表达谱显示，BRCA1 突变杂合性乳腺组织和基底乳腺肿瘤与正常管腔祖细胞比任何其他亚群更相似。研究结果表明，异常的管腔祖细胞群是 BRCA1 相关基底肿瘤转化的目标。

▼ 人口遗传学

德系犹太人口

Friedman 等人在一项针对 37 个患有 4 例或以上乳腺癌或乳腺癌和卵巢癌病例的家庭的研究中（1995）发现德系犹太人后裔的 5 个家族携带 BRCA1 185delAG 突变（113705.0003），并且在跨度约 850 kb 的 8 个多态性标记上共享相同的单倍型。这些家族中 185delAG 的表达量从早发性双侧乳腺癌和卵巢癌到晚发性乳腺癌（无卵巢癌）各不相同。总体而言，在 26 个家族中检测到 BRCA1 突变：16 个具有阳性 BRCA1 连锁 Lod 评分，7 个具有阴性 Lod 评分（反映多发性乳腺癌），3 个未进行连锁测试。

在几个德系犹太人乳房/卵巢家族中发现 185delAG 移码突变后，Struewing 等人（1995）确定了 858 名寻求与癌症无关的疾病基因检测的德系犹太人以及 815 名未选择种族血统的参考人的这种突变频率。他们在 0.9% 的德系犹太人中发现了 185delAG 突变（95% 置信限，0.4%-1.8%），而在任何参考样本中都没有发现。结果表明，每 100 名德系犹太人后裔中就有 1 名女性患乳腺癌和/或卵巢癌的风险特别高。

Goldgar 和 Reilly（1995）在一篇社论中提出了一种可能性，即过去 20 年来纽约州拿骚县乳腺癌死亡率高可能与该人群中德系犹太人比例较高（约 16%）有关；提出了暴露于环境污染物的致病协同作用。会议还讨论了这些发现引发的伦理、法律和社会问题。

在 5,318 名犹太受试者中，Struewing 等人（1997）发现 120 名 BRCA1 或 BRCA2 突变携带者。研究的 BRCA1 突变为 185delAG 和 5382insC（113705.0018）；研究的 BRCA2 突变为 6174delT（600185.0009）。到 70 岁时，携带者患乳腺癌的估计风险为 56%；卵巢癌，16%；前列腺癌的发病率为 16%。BRCA1突变携带者和BRCA2突变携带者患乳腺癌的风险没有显着差异，携带者亲属中结肠癌的发病率也没有升高。他们得出的结论是，超过 2% 的德系犹太人携带 BRCA1 或 BRCA2 突变，导致患乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的风险增加。克莱纳等人（1997）在 73 名早发（32 岁）乳腺癌的女性中，有 2 名发现了明确的 BRCA2 突变，

Fodor 等人对 268 名患有乳腺癌的德系犹太女性进行了一系列研究，无论其家族史或发病年龄如何（1998）确定了常见 BRCA1 和 BRCA2 突变的频率：185delAG、5382insC 和 6174delT。通过等位基因特异性寡核苷酸（ASO）杂交分析 DNA 的 3 个突变。8 名患者（3%）为 185delAG 突变杂合，2 名患者（0.75%）为 5382insC 突变杂合，8 名患者（3%）为 6174delT 突变杂合。BRCA1 185delAG 或 BRCA2 6174delT 突变的德系犹太人携带者患乳腺癌的终生风险估计为 36%，大约是普通人群总体风险的 3 倍（相对风险 2.9）。结果与之前基于高风险乳腺癌家族的估计存在显着差异。

弗里德曼等人（1998）汇集了以色列 4 个癌症/遗传中心的结果，分析了大约 1,500 名德系乳腺癌卵巢癌患者是否存在双杂合性以及任何这些突变的纯合性。尽管病例数较少无法得出明确的结论，但结果表明，BRCA1和BRCA2种系突变的双杂合性的表型效应不是累积的。这与 BRCA1 和 BRCA2 基因纯合敲除小鼠的表型与 BRCA1 基因敲除小鼠的表型相似的观察结果一致。这表明 BRCA1 突变比 BRCA2 突变上位。所描述的两个双杂合子存在生殖问题：

在澳大利亚，Bahar 等人（2001）发现德系犹太人中 4 种创始人突变的患病率与美国和以色列的德系犹太人中相同。分析的4个突变是BRCA1中的185delAG和5382insC；BRCA2 中的 6174delT；和 APC 中的 I1307K（611731.0029）。

金等人（2003）确定了具有抑癌基因 BRCA1 和 BRCA2 遗传突变的德系犹太妇女患乳腺癌和卵巢癌的风险。他们选择了 1,008 个指标病例，不考虑癌症家族史，并对整个家庭进行了分子分析。女性突变携带者终生患乳腺癌的风险为 82%，与多发病例家庭的风险相似。风险似乎随着时间的推移而增加：1940 年之前出生的突变携带者在 50 岁时患乳腺癌的风险为 24%，而 1940 年之后出生的人则为 67%。BRCA1 突变携带者和 BRCA2 突变携带者终生患卵巢癌的风险分别为 54% 和 23%。青春期的体育锻炼和缺乏肥胖与乳腺癌的发病显着延迟有关。伊斯顿等人（2004）和 Wacholder 等人（2004）对 King 等人的报告的结论提出了质疑（2003）估计 70 岁时患乳腺癌的风险为 71%，无论突变如何。两组都表明存在确定偏差。King（2004）反驳了这些评论，表明他们的外显率估计（至少到 60 岁）与其他报告的研究相当，并且在他们的研究中只有 70 岁以上的风险更高，这可能反映了该年龄组的样本量较小。

Kadouri 等人在 1,098 名患有乳腺癌和/或卵巢癌的德系犹太女性中（2007）发现，与没有 BRCA1/2 突变的患者相比，具有 BRCA1 或 BRCA2 创始人突变的患者（329 名患者）患其他癌症的风险增加了 2.5 倍。在特定癌症中，BRCA1携带者患结肠癌的风险增加3.9倍，BRCA2携带者患淋巴瘤的风险增加11.9倍，后者可能与治疗有关。

其他人群

约翰森等人（1996）通过使用 SSCP 和所有外显子和侧翼内含子区域的异源双链分析以及外显子 11 的蛋白质截短测试，然后直接测序，在瑞典南部 47 个品种中的 15 个中鉴定了 BRCA1 基因中的 9 种不同的种系突变。除一种突变外，所有突变均被预测会导致翻译过早终止，其中包括 7 个移码插入或缺失、一个无义突变和一个剪接受体位点突变。剩下的突变是锌结合基序中的错义突变（cys61-to-gly）。他们还鉴定了4个新的瑞典创始突变：5个家族中2595A的缺失、3个家族中nt1806的C到T无义突变、3个家族中nt3166后插入TGAGA以及2个家族中nt1201后11个核苷酸缺失。基因内多态性 D17S855 的分析支持了突变的共同起源。表现出 BRCA1 突变的 15 个家族中有 11 个是乳腺癌卵巢癌家族，其中几个家族具有主要的卵巢癌表型。在未检测到 BRCA1 改变的 32 个家系中，有 1 个乳腺癌卵巢癌家族显示出与 BRCA1 区域的明显连锁性，并且相关肿瘤中野生型染色体缺失。在 BRCA1 突变或单倍型携带者中发现的其他肿瘤类型包括前列腺癌、胰腺癌、皮肤癌和肺癌、恶性黑色素瘤、少突胶质细胞瘤和癌肉瘤。总共，16个表现出BRCA1突变或连锁的家族中，有12个家族患有卵巢癌，而其余31个家族中只有6个家族患有卵巢癌。表现出 BRCA1 突变的 15 个家族中有 11 个是乳腺癌卵巢癌家族，其中几个家族具有主要的卵巢癌表型。在未检测到 BRCA1 改变的 32 个家系中，有 1 个乳腺癌卵巢癌家族显示出与 BRCA1 区域的明显连锁性，并且相关肿瘤中野生型染色体缺失。在 BRCA1 突变或单倍型携带者中发现的其他肿瘤类型包括前列腺癌、胰腺癌、皮肤癌和肺癌、恶性黑色素瘤、少突胶质细胞瘤和癌肉瘤。总共，16个表现出BRCA1突变或连锁的家族中，有12个家族患有卵巢癌，而其余31个家族中只有6个家族患有卵巢癌。表现出 BRCA1 突变的 15 个家族中有 11 个是乳腺癌卵巢癌家族，其中几个家族具有主要的卵巢癌表型。在未检测到 BRCA1 改变的 32 个家系中，有 1 个乳腺癌卵巢癌家族显示出与 BRCA1 区域的明显连锁性，并且相关肿瘤中野生型染色体缺失。在 BRCA1 突变或单倍型携带者中发现的其他肿瘤类型包括前列腺癌、胰腺癌、皮肤癌和肺癌、恶性黑色素瘤、少突胶质细胞瘤和癌肉瘤。总共，16个表现出BRCA1突变或连锁的家族中，有12个家族患有卵巢癌，而其余31个家族中只有6个家族患有卵巢癌。在未检测到 BRCA1 改变的 32 个家系中，有 1 个乳腺癌卵巢癌家族显示出与 BRCA1 区域的明显连锁性，并且相关肿瘤中野生型染色体缺失。在 BRCA1 突变或单倍型携带者中发现的其他肿瘤类型包括前列腺癌、胰腺癌、皮肤癌和肺癌、恶性黑色素瘤、少突胶质细胞瘤和癌肉瘤。总共，16个表现出BRCA1突变或连锁的家族中，有12个家族患有卵巢癌，而其余31个家族中只有6个家族患有卵巢癌。在未检测到 BRCA1 改变的 32 个家系中，有 1 个乳腺癌卵巢癌家族显示出与 BRCA1 区域的明显连锁性，并且相关肿瘤中野生型染色体缺失。在 BRCA1 突变或单倍型携带者中发现的其他肿瘤类型包括前列腺癌、胰腺癌、皮肤癌和肺癌、恶性黑色素瘤、少突胶质细胞瘤和癌肉瘤。总共，16个表现出BRCA1突变或连锁的家族中，有12个家族患有卵巢癌，而其余31个家族中只有6个家族患有卵巢癌。少突胶质细胞瘤和癌肉瘤。总共，16个表现出BRCA1突变或连锁的家族中，有12个家族患有卵巢癌，而其余31个家族中只有6个家族患有卵巢癌。少突胶质细胞瘤和癌肉瘤。总共，16个表现出BRCA1突变或连锁的家族中，有12个家族患有卵巢癌，而其余31个家族中只有6个家族患有卵巢癌。

盖瑟等人（1997）发现 BRCA1 基因中的 5382insC 和 4153delA（113705.0030）突变可能占俄罗斯家族性卵巢癌病例的 86%。

哈曼等人（1997）研究了 45 个德国乳腺癌/卵巢癌家族的 BRCA1 基因种系突变。他们在 3 个乳腺癌家族和 1 个乳腺癌/卵巢癌家族中发现了 4 个种系突变。其中一种错义突变也在 2.8% 的普通人群中被发现，表明这与疾病无关。哈曼等人（1997）得出的结论是，这些家族中 BRCA1 种系突变的发生率较低，表明其他易感基因也参与其中。

Szabo 和 King（1997）整理了欧洲许多国家以及美国、加拿大和日本人群中 BRCA1 和 BRCA2 的群体遗传学信息。

托宁等人（1998）指出，在法裔加拿大乳腺癌和来自魁北克省的乳腺癌/卵巢癌家族中发现了 4 个 BRCA1 突变和 4 个 BRCA2 突变。为了确定创始人效应，他们检查了孤立确定的法裔加拿大癌症家族中这 8 种突变的分布。97 个家庭中有 41 个发现了突变。8 个突变中有 6 个至少被观察到两次。4446C-T 突变（arg1443 至 ter；113705.0016）是最常见的突变，其次是 BRCA2 8765delAG 突变（600185.0012）。在 41 个被确定具有突变的家族中，有 28 个家族中发现了这些突变。如果家族中也存在一个或多个卵巢癌病例，那么检测到 4 种 BRCA1 突变中任何一种的几率就会增加 18.7 倍。检测到 4 种 BRCA2 突变中任何一种的几率均为 5。如果家族中至少有 5 例乳腺癌病例，则增加 3 倍。有趣的是，年龄小于 36 岁的乳腺癌病例的存在强烈预示着所筛查的 8 种突变中任何一种的存在。来自不同家族的相同突变的携带者具有相似的单倍型，这表明突变等位基因很可能在始祖群体中的突变血统上是相同的。常见 BRCA1 和 BRCA2 突变的鉴定可以促进法裔加拿大乳腺癌和乳腺癌/卵巢癌家族中携带者的检测。来自不同家族的个体具有相似的单倍型，这表明突变等位基因很可能在始祖群体中的突变血统上是相同的。常见 BRCA1 和 BRCA2 突变的鉴定可以促进法裔加拿大乳腺癌和乳腺癌/卵巢癌家族中携带者的检测。来自不同家族的个体具有相似的单倍型，这表明突变等位基因很可能在始祖群体中的突变血统上是相同的。常见 BRCA1 和 BRCA2 突变的鉴定可以促进法裔加拿大乳腺癌和乳腺癌/卵巢癌家族中携带者的检测。

戈尔斯基等人（2000）研究了 66 个波兰家庭，每个家庭中至少有 3 名相关女性患有乳腺癌或卵巢癌，并且这 3 人中至少有 1 人在 50 岁之前被诊断出患有癌症。共有26个家庭同时患有乳腺癌和卵巢癌，4个家庭仅患有卵巢癌，36个家庭仅患有乳腺癌。他们使用 SSCP，然后对观察到的变异进行直接测序，筛选了 BRCA1 和 BRCA2 的整个编码区的种系突变。66 个家族中的 35 个（53%）发现了突变。除一种突变外，所有突变均在 BRCA1 基因内检测到。在所有 4 个仅患有卵巢癌的家庭中发现了 BRCA1 异常，在 27 个同时患有乳腺癌和卵巢癌的家庭中发现了 BRCA1 异常，在 35 个仅患有乳腺癌的家庭中发现了 34% 的 BRCA1 异常。携带 BRCA2 突变的单亲家庭患有乳腺癌-卵巢癌综合征。鉴定出七个不同的突变；其中 5 起发生在 2 个或更多家庭中。总的来说，在 35 个检测到突变的家族中，有 33 个（94%）发现了复发突变。戈尔斯基等人（2000）发现 3 个 BRCA1 异常，5382insC、cys61 至 gly（113705.0002）和 4153delA，分别占已识别突变的 51%、20% 和 11%。

德洛斯里奥斯等人（2001）报道了加拿大家庭的研究结果，表明大多数波兰血统携带突变的家庭都有 BRCA1 5382insC 突变。

萨兰图斯等人（2001）研究了 1989 年至 1998 年间在赫尔辛基大学中央医院接受治疗的 233 名未经选择的芬兰卵巢癌患者。对这些患者进行了先前在芬兰人群中发现的 12 个 BRCA1 和 8 个 BRCA2 突变的筛查。在 13 名患者中检测到 BRCA1/BRCA2 种系突变（11 名患者为 BRCA1，2 名患者为 BRCA2），7 种复发性创始人突变占检测到的 13 种突变中的 12 种。除一名患者外，所有突变阳性患者均患有浆液性或低分化癌。同一女性患有乳腺癌和卵巢癌和/或早发（50 岁以下）乳腺癌是大多数（77%）突变携带者的特征。

据报道，巴基斯坦人口的乳腺癌发病率是亚洲人口中最高的（不包括以色列的犹太人），也是全球卵巢癌发病率最高的国家之一。为了探讨遗传因素对这些高比率的影响，Liede 等人（2002）对来自巴基斯坦两个主要城市（卡拉奇和拉合尔）的 341 名乳腺癌病例、120 名卵巢癌病例和 200 名女性对照对象进行了病例对照研究。乳腺癌病例中BRCA1或BRCA2突变的患病率为6.7%，卵巢癌病例中BRCA1或BRCA2突变的患病率为15.8%。BRCA1基因突变占卵巢癌病例突变的84%，占乳腺癌病例突变的65%。大多数检测到的突变是巴基斯坦独有的。在多个病例受试者中发现了 5 个 BRCA1 突变和 1 个 BRCA2 突变，可能代表候选创始人突变。BRCA1 和 BRCA2 有害突变的外显率与西方人群相当。BRCA1 突变阳性病例受试者的女性一级亲属到 85 岁时患癌症的累积风险为 48%，BRCA2 突变阳性病例受试者的一级亲属为 37%。与对照受试者相比，患有乳腺癌的病例受试者中近亲结婚的后代的比例更高（比值比 = 2.1）。对于早发性乳腺癌患者（年龄小于 40 岁）（比值比 = 2.7）和卵巢癌患者（比值比 = 2.4），近亲的影响显着。

迪兹等人（2003）对 410 个西班牙乳腺癌/卵巢癌家族和 214 名乳腺癌患者（其中 19 名男性）的指示病例进行了 BRCA1 和 BRCA2 基因种系突变筛查。他们在 BRCA1 中发现了 60 个突变，在 BRCA2 中发现了 53 个突变。在观察到的 53 种不同突变中，11 种是新突变，12 种仅在西班牙家族中报告过（41.5%）；这组家庭的突变患病率为26.3%。患有乳腺癌和卵巢癌的家庭中这一比例更高（52.1%）。在男性乳腺癌病例家族中，59.1%存在BRCA2基因突变。他们发现，卵巢癌的发病率较高，与 BRCA1 基因 5-prime 末端的突变有关，但这种类型癌症的患病率与 BRCA2 基因外显子 11 的 OCCR 突变之间没有关联。5 个突变占 BRCA1 检测到的突变的 46.6%，而 4 个突变占 BRCA2 突变的 56.6%。BRCA1 330A-G 替代（113705.0034）起源于加利西亚（西班牙西北部）。

哈蒂凯宁等人（2007）在芬兰东部 36 个患有乳腺癌/卵巢癌的家庭中，有 7 个（19.4%）发现了 BRCA1 或 BRCA2 基因的 5 种不同突变。

霍尔等人（2009）检查了美国大约 10 年（1996 年至 2006 年）编制的 BRCA1/BRCA2 检测综合数据库。对 46,276 名符合资格标准的女性进行了全序列基因测试。最大的种族亚群是西欧或中欧血统（87.1%），其次是拉丁美洲血统（4.2%）、非洲血统（3.8%）、亚洲血统（2.6%）、美洲原住民血统（1.3%）和中东血统（1.1%）。德系犹太人血统的个人被排除在外。在测试年龄时，非欧洲血统的女性（平均年龄 45.9 岁）比欧洲女性（平均年龄 50 岁）年轻。总体而言，12.5% 的女性中发现了突变，但非洲和拉丁美洲血统的女性的有害 BRCA1 和 BRCA2 突变患病率显着更高（15.6% 和 14.8%，分别）与西欧血统女性（12.1%）相比，主要是因为前两组 BRCA1 突变患病率增加。总体而言，除了亚洲人以外，每个种族的 BRCA1 突变都比 BRCA2 突变更常见，亚洲人的频率相同（每个基因约为 6.3%）。每组最常见的复发突变是 BRCA1 中的 5385insC（也称为 5382insC；113705.0018），占西欧人所有突变的 5.2%，占中欧人所有突变的 14.9%；BRCA1 中的 943ins10（113705.0029），占非洲人所有突变的 10%；BRCA1 中的 187delAG（也称为 185delAG；113705.0003）占所有美洲原住民突变的 6.7%，占拉丁美洲所有突变的 12.2%，占中东女性所有突变的 15.2%。主要是因为前两组中 BRCA1 突变的患病率增加。总体而言，除了亚洲人以外，每个种族的 BRCA1 突变都比 BRCA2 突变更常见，亚洲人的频率相同（每个基因约为 6.3%）。每组最常见的复发突变是 BRCA1 中的 5385insC（也称为 5382insC；113705.0018），占西欧人所有突变的 5.2%，占中欧人所有突变的 14.9%；BRCA1 中的 943ins10（113705.0029），占非洲人所有突变的 10%；BRCA1 中的 187delAG（也称为 185delAG；113705.0003）占所有美洲原住民突变的 6.7%，占拉丁美洲所有突变的 12.2%，占中东女性所有突变的 15.2%。主要是因为前两组中 BRCA1 突变的患病率增加。总体而言，除了亚洲人以外，每个种族的 BRCA1 突变都比 BRCA2 突变更常见，亚洲人的频率相同（每个基因约为 6.3%）。每组最常见的复发突变是 BRCA1 中的 5385insC（也称为 5382insC；113705.0018），占西欧人所有突变的 5.2%，占中欧人所有突变的 14.9%；BRCA1 中的 943ins10（113705.0029），占非洲人所有突变的 10%；BRCA1 中的 187delAG（也称为 185delAG；113705.0003）占所有美洲原住民突变的 6.7%，占拉丁美洲所有突变的 12.2%，占中东女性所有突变的 15.2%。除亚洲人外，每个种族的 BRCA1 突变都比 BRCA2 突变更常见，亚洲人的频率相同（每个基因约为 6.3%）。每组最常见的复发突变是 BRCA1 中的 5385insC（也称为 5382insC；113705.0018），占西欧人所有突变的 5.2%，占中欧人所有突变的 14.9%；BRCA1 中的 943ins10（113705.0029），占非洲人所有突变的 10%；BRCA1 中的 187delAG（也称为 185delAG；113705.0003）占所有美洲原住民突变的 6.7%，占拉丁美洲所有突变的 12.2%，占中东女性所有突变的 15.2%。除亚洲人外，每个种族的 BRCA1 突变都比 BRCA2 突变更常见，亚洲人的频率相同（每个基因约为 6.3%）。每组最常见的复发突变是 BRCA1 中的 5385insC（也称为 5382insC；113705.0018），占西欧人所有突变的 5.2%，占中欧人所有突变的 14.9%；BRCA1 中的 943ins10（113705.0029），占非洲人所有突变的 10%；BRCA1 中的 187delAG（也称为 185delAG；113705.0003）占所有美洲原住民突变的 6.7%，占拉丁美洲所有突变的 12.2%，占中东女性所有突变的 15.2%。每组最常见的复发突变是 BRCA1 中的 5385insC（也称为 5382insC；113705.0018），占西欧人所有突变的 5.2%，占中欧人所有突变的 14.9%；BRCA1 中的 943ins10（113705.0029），占非洲人所有突变的 10%；BRCA1 中的 187delAG（也称为 185delAG；113705.0003）占所有美洲原住民突变的 6.7%，占拉丁美洲所有突变的 12.2%，占中东女性所有突变的 15.2%。每组最常见的复发突变是 BRCA1 中的 5385insC（也称为 5382insC；113705.0018），占西欧人所有突变的 5.2%，占中欧人所有突变的 14.9%；BRCA1 中的 943ins10（113705.0029），占非洲人所有突变的 10%；BRCA1 中的 187delAG（也称为 185delAG；113705.0003）占所有美洲原住民突变的 6.7%，占拉丁美洲所有突变的 12.2%，占中东女性所有突变的 15.2%。

▼ 历史

排斥研究

西马德等人（1993）通过基因重组能够排除RARA基因（180240）作为候选疾病基因。尽管 BRCA1 和雌二醇 17-β-羟基类固醇脱氢酶 II 基因（HSD17B2；109685）的图谱间隔为 6 cM，并且在这 2 个基因之间未观察到重组，但对 4 名不相关受影响女性中包含整个 EDH17B2 基因的重叠 PCR 产物进行直接测序，未发现任何致病性序列变异，因此排除了 EDH17B2 基因。

凯尔塞尔等人（1993）没有在乳腺癌家族的 4 名受影响成员中鉴定出 EDH17B1 或 EDH17B2 基因的致病性变异。