烯酰辅酶A水合酶，短链，1，线粒体; ECHS1

短链烯酰辅酶A水合酶；SCEH

HGNC 批准的基因符号：ECHS1

细胞遗传学位置：10q26.3 基因组坐标（GRCh38）：10:133,362,479-133,373,395（来自 NCBI）

▼ 描述

ECHS1 基因编码短链烯酰辅酶 A 水合酶（SCEH; EC 4.2.1.17），它催化线粒体脂肪酸 β-氧化的第二步（Kanazawa 等人总结，1993）。该酶在异亮氨酸和缬氨酸分解代谢途径中也很活跃。在缬氨酸分解代谢途径中，ECHS1 作用于 HIBCH（610690）上游，将甲基丙烯酰辅酶 A 转化为（S）-3-羟基异丁酰辅酶 A，将丙烯酰辅酶 A 转化为 3-羟基丙酰辅酶 A（Peters 等人总结，2014）。

▼ 克隆和表达

Kanazawa 等人通过使用大鼠 SCEH cDNA 来探测人类肝脏文库（1993）分离出人类 SCEH cDNA。预测的 290 个氨基酸的人类蛋白质与大鼠基因的蛋白质有 87% 的相同性。通过 Northern blot 分析，Kanazawa 等人（1993）发现单个 1.6 kb mRNA 种类在人类肝脏中转录最强烈，但在成纤维细胞和肌肉中也转录最强烈。

▼ 基因结构

Janssen 等人（1997）分离出 2 个重叠的基因组克隆，包含整个人类 ECHS1 基因。他们确定 ECHS1 基因包含 8 个外显子，跨越 11 kb 的基因组 DNA。

▼ 测绘

Janssen 等人的地图（1997）通过荧光原位杂交将ECHS1基因定位到10q26.2-q26.3。

▼ 基因功能

通过分析从 HEK293 细胞分离的 ECHS1，Yamada 等人（2015）表明它对巴豆酰辅酶A具有高底物特异性，对丙烯酰辅酶A、3-甲基巴豆酰辅酶A和甲基丙烯酰辅酶A具有中等特异性。ECHS1 与 tiglyl-CoA 结合，但仅与少量该底物水合。

▼ 分子遗传学

Peters 等人在 2 名患有线粒体短链烯酰辅酶 A 水合酶 1 缺陷（ECHS1D; 616277）的婴儿同胞中表现为严重的致命性神经退行性疾病（2014）鉴定了 ECHS1 基因中的复合杂合突变（602292.0001 和 602292.0002）。通过免疫印迹分析，患者成纤维细胞的 ECHS1 活性显着降低，且不存在正常蛋白。彼得斯等人（2014）假设酶缺陷导致代谢物甲基丙烯酰辅酶 A 和丙烯酰辅酶 A 的积累，这些有毒反应中间体可能导致大脑病理。丙酮酸脱氢酶复合物（PDC）活性降低也可能是次要影响。这些患者的代谢异常似乎仅限于缬氨酸途径。

Sakai 等人在一名患有 ECHS1D 的男孩中（2015）鉴定了 ECHS1 基因中的复合杂合突变（602292.0003 和 602292.0004）。这些突变是通过靶向外显子组测序发现的，与家族中的疾病分开。患者细胞还表现出线粒体呼吸链联合缺陷，但野生型 ECHS1 的表达可以挽救这种缺陷。这些发现表明 ECHS1 和线粒体呼吸链之间存在联系。酒井等人（2015）推测 ECHS1 缺陷会引起代谢异常，导致有毒代谢物（例如乙醛酸盐）的积累，进而抑制正常的线粒体呼吸功能。

Haack 等人在 10 个无关的家庭中分离了 ECHS1D（2015）鉴定了 ECHS1 基因的纯合或复合杂合突变。在 1 个家庭（F3）中，3 名受影响的同胞（先证者 68552）为巴基斯坦近亲父母所生，为错义突变纯合子（Q159R；602292.0007）。在2个不相关的家族（F1和F10）中，患者346和患者52236分别是Q159R突变和不同第二突变（N59S，602292.0005和E77Q，602292.0008）的复合杂合子。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，与家族中的突变分开。2 名复合杂合子患者的成纤维细胞免疫印迹显示 ECHS1 蛋白表达减少，棕榈酸依赖性呼吸减少；其中 1 名患者的成纤维细胞显示 2-烯酰辅酶 A 水合酶活性降低。

Tetreault 等人在来自 3 个不相关的法裔加拿大家庭的 4 名 ECHS1D 患者中（2015）鉴定了 ECHS1 基因中的复合杂合突变。3个家族中受影响的成员具有T180A错义突变（602292.0009）和不同的第二个突变（602292.0007、602292.0010和602292.0011）。所有突变均通过全外显子组测序鉴定，并通过桑格测序确认。所有 4 个突变均发生在 ECHS1 烯酰辅酶 A 水合酶/异构酶结构域中，预计会降低蛋白质稳定性。

Fitzsimons 等人在 3 名爱尔兰旅行者同胞和一名患有 ECHS1D 的巴基斯坦患者中进行了研究（2018）分别鉴定了 ECHS1 基因中先前鉴定的 Q159R 和 T180A 突变的纯合性。所有患者的尿液有机酸中赤式2,3-二羟基-2-甲基丁酸和3-甲基戊二酸均升高。对 1 名同胞和巴基斯坦患者进行了肌肉和成纤维细胞测试。Western blot 分析显示，成纤维细胞 ECHS1 酶活性显着降低，且 ECHS1 缺失。PDH 活性和 β 氧化研究正常。肌肉中呼吸链复合物I、II和IV的活性正常，复合物II+III的活性降低。

▼ 等位基因变体（11 个选定示例）：.

0001 线粒体短链烯酰辅酶A水合酶 1 缺陷
ECHS1、ALA158ASP
Peters 等人在 2 名患有线粒体短链烯酰辅酶 A 水合酶 1 缺陷（ECHS1D；616277）的同胞中（2014）鉴定了 ECHS1 基因中的复合杂合突变：外显子 4 中的 c.473C-A 颠换，导致酶底物结合口袋入口处高度保守的残基处由 ala158 替换为 asp（A158D）；内含子 3（c.414+3G-C; 602292.0002）中存在 G-C 颠换，导致剪接缺陷，并在六聚体结构的 2 个三聚体之间的界面处产生缺乏氨基酸 126-138 的突变蛋白。这些突变是根据患者中发现的生化异常对 ECHS1 基因进行直接测序发现的，与家族中的疾病分离，并且在家族中未发现。 dbSNP 或外显子组变异服务器数据库。

.0002 线粒体短链烯酰辅酶 A 水合酶 1 缺乏
ECHS1、IVS3DS、GC、+3
用于讨论 Peters 等人在线粒体短链烯酰辅酶 A 水合酶 1 缺乏（ECHS1D; 616277）患者中以复合杂合状态发现的 ECHS1 基因中的 c.414+3G-C 突变（2014），参见 602292.0001。

.0003 线粒体短链烯酰辅酶A水合酶 1 缺陷
ECHS1、MET1ARG
Sakai 等人在患有线粒体短链烯酰辅酶 A 水合酶 1 缺陷（ECHS1D; 616277）的患者中（2015）鉴定了 ECHS1 基因中的复合杂合突变：c.2T-G 颠换，导致起始密码子中的 met1 到 arg（M1R）替换，以及 c.5C-T 转换，导致 ala2 到 val（A2V; 602292.0004）替换。这两种突变都发生在线粒体转运肽中。这些突变是通过靶向外显子组测序发现并通过桑格测序确认的，根据 dbSNP（版本 135）和 1000 基因组计划数据库进行筛选，并与家族中的疾病进行分离。患者骨骼肌细胞的 ECHS1 表达严重降低，对照值的活性降低（13%）。患者细胞还表现出复合物 I、IV 和 V 的线粒体呼吸链联合缺陷，这些缺陷可通过表达野生型 ECHS1 来修复。这些发现表明 ECHS1 和线粒体呼吸链之间存在联系。酒井等人（2015）推测 ECHS1 缺陷会导致代谢异常，包括有毒代谢物（如乙醛酸盐）的积累，进而抑制正常的线粒体呼吸功能。

.0004 线粒体短链烯酰辅酶 A 水合酶 1 缺陷
ECHS1、ALA2VAL
用于讨论 Sakai 等人在线粒体短链烯酰辅酶 A 水合酶 1 缺陷（ECHS1D; 616277）患者中以复合杂合状态发现的 ECHS1 基因中的 ala2-to-val（A2V）突变（2015），参见 602292.0003。

.0005 线粒体短链烯酰辅酶A水合酶 1 缺陷
ECHS1、ASN59SER
Yamada 等人在 2 名同胞中，出生于无血缘关系的日本父母，患有线粒体短链烯酰辅酶 A 水合酶 1 缺陷（ECHS1D；616277）（2015）鉴定了 ECHS1 基因中的复合杂合突变：c.176A-G 转换，导致 asn59-to-ser（N59S）替换，以及 c.413C-T 转换，导致 ala138-to-val（A138V; 602292.0006）替换。这些突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，与家族中的疾病分开。对患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示 ECHS1 蛋白水平严重下降，而 mRNA 水平正常，表明突变蛋白不稳定。ECHS1 对不同底物的活性降低至正常对照的 2.6% 至 6.2%。

Haack 等人讨论了 ECHS1 基因中的 N59S 突变，该突变在 ECHS1D 患者（第 346 号患者，家族 1）的复合杂合状态下发现（2015），参见 602292.0007。

.0006 线粒体短链烯酰辅酶 A 水合酶 1 缺陷
ECHS1、ALA138VAL
用于讨论 ECHS1 基因中的 c.413C-T 转变，导致 ala138-to-val（A138V）取代，在线粒体短链烯酰辅酶 A 水合酶 1 缺陷同胞中以复合杂合状态发现（ECHS1D；616277），作者：Yamada 等人（2015），参见 602292.0005。

.0007 线粒体短链烯酰辅酶A水合酶 1 缺陷
ECHS1，GLN159ARG
Haack 等人在 3 名患有线粒体短链烯酰辅酶 A 水合酶 1 缺陷（ECHS1D；616277）的同胞（先证者 68552）中，他们的父母是巴基斯坦近亲（家庭 3）（2015）在 ECHS1 基因的外显子 4 中发现了纯合 c.476A-G 转换（c.476A-G, NM_004092.3），导致 gln159 到 arg（Q159R）的取代。通过 1 名同胞的全外显子组测序鉴定出该突变，并通过对另外 2 名已故同胞（同卵双胞胎）的血点进行桑格测序证实。父母的突变是杂合的。哈克等人（2015）在 2 名不相关的 ECHS1D 患者中鉴定出具有不同 ECHS1 突变的复合杂合性 Q159R 突变：患者 346（家族 1）具有先前鉴定的 N9S 突变（602292.0005），患者 52236（家族 10）具有 c.229G-C 颠换，导致 glu77 到 gln（E77Q; 602292.0009）的取代。对 346 号和 52236 号患者的成纤维细胞进行的免疫印迹分析显示，ECHS1 蛋白的表达降低；在患者 52236 的成纤维细胞中发现棕榈酸依赖性呼吸减少和 2-烯酰基辅酶 A 水合酶活性降低。Q159R 变体在 ExAC 数据库中的等位基因频率为 0.0001148，并且数据库中不存在 E77Q。

在 3 名患有 ECHS1D 的爱尔兰旅行者同胞中，Fitzsimons 等人（2018）鉴定了 ECHS1 基因中 Q159R 突变的纯合性。所有患者的尿液有机酸中赤式2,3-二羟基-2-甲基丁酸和3-甲基戊二酸均升高。对 1 名同胞进行了肌肉和成纤维细胞测试。Western blot 分析显示，成纤维细胞 ECHS1 酶活性显着降低，且 ECHS1 缺失。PDH 活性和 β 氧化研究正常。肌肉中呼吸链复合物I、II和IV的活性正常，复合物II+III的活性降低。

Tetreault 等人讨论了 ESCHS1 基因中的 Q159R 突变，该突变在 ESCHS1D 患者（P4）的复合杂合性中发现（2015），参见 602292.0009。

.0008 线粒体短链烯酰辅酶 A 水合酶 1 缺陷
ECHS1，GLU77GLN
用于讨论 ECHS1 基因中的 c.229G-C 颠换（c.229G-C，NM_004092.3），导致 glu77-to-gln（E77Q）取代，在复合杂合状态中发现Haack 等人的线粒体短链烯酰辅酶 A 水合酶 1 缺乏症（ECHS1D; 616277）患者（2015），参见 602292.0007。

.0009 线粒体短链烯酰辅酶A水合酶 1 缺陷
ECHS1、THR180ALA
Tetreault 等人在来自 3 个不相关的法裔加拿大家庭的 4 名患有线粒体短链烯酰辅酶 A 水合酶 1 缺陷（ECHS1D; 616277）的患者中，（2015）鉴定了 ECHS1 基因中的复合杂合突变。所有患者的外显子 5 均发生 c.538A-G 转变（c.538A-G，NM_004092），导致 thr180 变为 ala（T180A）替换；在患者 1（P1）中，第二个突变是外显子 5 中的 c.583G-A 转变，导致 gly195 至 Ser（G195S；602292.0010）替换；在 2 个同胞（P2 和 P3）中，第二个突变是外显子 6 中的 c.713C-T 转变，导致 ala238 到 val（A238V；602292.0011）的替换；在P4中，第二个突变是Q159R（602292.0007）。这些突变随着家族中的疾病而分离。所有突变均通过全外显子组测序鉴定，并通过桑格测序确认。除了在 EVS 中报告过一次的 Q159R 之外，1000 个基因组计划、外显子组变异服务器或 dbSNP（版本 138）数据库中均不存在这些变异。所有 4 个突变均位于 ECHS1 烯酰基辅酶 A 水合酶/异构酶结构域中，预计会降低蛋白质稳定性。特特罗等人（2015）发现携带 T180A 变异的患者具有共同的单倍型，表明该变异源自单一祖先突变。在 10 个不相关的法裔加拿大人对照样本中未观察到该单倍型（2015）发现携带 T180A 变异的患者具有共同的单倍型，表明该变异源自单一祖先突变。在 10 个不相关的法裔加拿大人对照样本中未观察到该单倍型（2015）发现携带 T180A 变异的患者具有共同的单倍型，表明该变异源自单一祖先突变。在 10 个不相关的法裔加拿大人对照样本中未观察到该单倍型。

Fitzsimons 等人在一名患有 ECHS1D 的巴基斯坦患者中进行了研究（2018）鉴定了 T180A 突变的纯合性。尿有机酸中赤式 2,3-二羟基-2-甲基丁酸和 3-甲基戊二酸升高。蛋白质印迹分析显示，患者成纤维细胞 ECHS1 酶活性显着降低，且 ECHS1 缺失。PDH 活性和 β 氧化研究正常。肌肉中呼吸链复合物I、II和IV的活性正常，复合物II+III的活性降低。

.0010 线粒体短链烯酰基辅酶 A 水合酶 1 缺陷
ECHS1，GLY195SER
讨论 ECHS1 基因外显子 5 中的 c.583G-A 转变（c.583G-C，NM_004092），导致 gly195 到 Ser（G195S）的取代，在患者中发现（ P1）线粒体短链烯酰辅酶 A 水合酶 1 缺陷（ECHS1D; 616277），作者：Tetreault 等人（2015），参见 602292.0009。

.0011 线粒体短链烯酰基辅酶 A 水合酶 1 缺陷
ECHS1，ALA238VAL
用于讨论 ECHS1 基因外显子 6 中的 c.713C-T 转换（c.713C-T，NM_004092），导致 ala238 到 val（A238V）取代，在 2 同胞中发现Tetreault 等人发现线粒体短链烯酰辅酶 A 水合酶 1 缺陷（ECHS1D; 616277）的 s（P2 和 P3）（2015），参见 602292.0009。