眼咽远端肌病 2； OPDM2

2 型眼咽远端肌病（OPDM2）是一种常染色体显性遗传性肌肉疾病，其特征是在二十岁或三十岁时出现远端肌肉无力（主要是下肢）和/或眼肌麻痹。这种疾病进展缓慢，患者出现面部无力、延髓无力以及行走或爬楼梯困难。部分患者可出现上肢受累和亚临床呼吸功能不全。实验室研究显示血清肌酸激酶升高；骨骼肌活检显示肌病改变，伴有异常的细胞质和核内包涵体（Deng 等人总结，2020）。

有关 OPDM 遗传异质性的讨论，请参阅 OPDM1（164310）。

▼ 临床特征

Lu 等人（2008）报道了一个多代中国家庭，其中 6 人患有 OPDM。先证者为一名 24 岁女性，22 岁时隐匿起病，出现远端肌无力。该疾病呈进行性，出现外眼肌麻痹、吞咽困难、构音障碍、延髓肌无力、面肌无力，以及四肢远端肌无力和萎缩，导致抓握困难和行走困难。血清肌酸激酶升高，肌电图呈肌病模式。骨骼肌活检显示肌浆和细胞核中存在带有管丝状包涵体的边缘空泡，以及结缔组织增殖。其他受影响的家庭成员也有类似的表型。

邓等人（2020）报道了 3 个无亲属关系的中国家庭和 7 个无亲属关系的日本家庭的多名受影响成员以及 9 名散发性疾病的中国患者中存在 OPDM2。Lu等人之前曾报道过家族1（2008）和赵等人（2015），Zhao等人报道了3例散发性疾病患者（2015）。Deng 等人报告了 12 名先证者的临床细节（2020）。患者平均年龄 27 岁（范围 14 至 38 岁），患有远端肌肉无力、上睑下垂或眼部肌肉无力。该疾病进展缓慢，所有患者最终都出现了完整的表型，包括眼肌麻痹、面部和延髓肌无力、吞咽困难、鼻音以及远端肢体肌肉无力和萎缩，导致步态困难。上肢和下肢均可能受到影响；至少 1 名患者在 35 岁时坐轮椅。实验室研究显示血清肌酸激酶升高，肌电图出现肌病改变。受影响肌肉的肌肉成像显示脂肪替代。骨骼肌活检显示肌病模式，伴有纤维尺寸变化、肌内膜纤维化和含有 p62（SQSTM1；601530）阳性包涵体的边缘空泡。电镜研究表明，边缘空泡含有髓样体和管丝状包涵体；还观察到含有丝状聚集体的核内包涵体。骨骼肌活检显示肌病模式，伴有纤维尺寸变化、肌内膜纤维化和含有 p62（SQSTM1；601530）阳性包涵体的边缘空泡。电镜研究表明，边缘空泡含有髓样体和管丝状包涵体；还观察到含有丝状聚集体的核内包涵体。骨骼肌活检显示肌病模式，伴有纤维尺寸变化、肌内膜纤维化和含有 p62（SQSTM1；601530）阳性包涵体的边缘空泡。电镜研究表明，边缘空泡含有髓样体和管丝状包涵体；还观察到含有丝状聚集体的核内包涵体。

习等人（2021）报告了28名OPDM2患者，其中18名患者来自4个无关家庭，10名散发性疾病患者。28 名患者中有 16 名首发症状为下肢无力。18 例患者出现上睑下垂，19 例出现眼肌麻痹，24 例出现面瘫或萎缩，22 例出现延髓症状，18 例出现近端无力，14 例出现关节挛缩。三名患者有心脏受累。所有 28 名患者均出现远端无力。在 21 名进行肌电图检查的患者中，7 名出现肌强直性改变，3 名出现神经源性改变。17 名患者中有 14 名在肌肉活检中发现边缘空泡。习等人（2021）将 28 名具有 OPDM2 和 GPC1 重复扩增的患者与 13 名没有 GPC1 重复扩增的 OPDM 患者的临床特征进行了比较，发现性别、发病年龄、病程、初始症状、和弱点分布。然而，没有 GPC1 重复扩增的患者均未出现心脏受累。

▼ 遗传

Deng等人报道的OPDM2在家族中的遗传模式（2020）与常染色体显性遗传一致。尽管有一些暗示不完全外显，但没有遗传预期的证据。

▼ 分子遗传学

在 3 个不相关的中国家庭（家庭 1、家庭 7 和家庭 8）的 OPDM2 受影响成员中，Deng 等人（2020）鉴定了 GIPC1 基因 5-prime 非翻译区中的杂合三核苷酸重复扩增（GGC（n）; 605072.0001）。通过连锁分析、长程测序和 PCR 分析相结合发现的扩增与家族中的疾病分离。对患者队列的进一步分析发现，另外 9 名散发性疾病的中国患者和 7 名日本 OPDM 先证者也存在相同的杂合重复扩增。患者细胞的 RNA 测序显示几个基因的差异调节。邓等人（2020）假设，转录扩展的 GGC 重复序列导致 GIPC1 mRNA 水平升高可能会导致 RNA 毒性，尽管他们认为涉及哪个基因可能并不重要。

习等人（2021）在 28 名 OPDM2 患者的 GIPC1 基因非编码外显子 1（CGG（n））中发现了杂合三核苷酸重复，其中包括来自 4 个不相关家庭的 18 名患者和 10 名散发性疾病患者。通过结合连锁分析、长程测序、全外显子组测序和 PCR 分析在家族 1 中发现的扩增与该家族中的疾病分离。通过直接分析 GIPC1 基因中的 CGG 重复长度来识别其他患者。患者的重复长度范围为 70 至 138。在亲代到后代的遗传中观察到重复长度的扩展和收缩。

▼ 基因型/表型相关性

Xi 等人（2021）发现 OPDM2 的发病年龄与 GIPC1 基因非编码外显子 1 中 CGG 三联体重复序列（605072.0001）的大小之间存在轻微相关性。