LENZ-MAJEWSKI 骨质增生性侏儒症； LMHD
- 伦茨-马耶斯基综合征
▼ 描述
Lenz-Majewski 骨质增生性侏儒症是一种罕见疾病，其特征为智力障碍、硬化性骨发育不良、明显的颅面和牙齿异常、皮肤松弛和远端肢体异常，特别是短指畸形和并指畸形。由于进行性全身性骨质增生影响颅骨、椎骨和管状骨的骨干，患者出现多种影像学异常，导致严重的生长迟缓（Sousa 等人的总结，2014）。
▼ 临床特征
据报道，四名不相关的患者患有类似的综合征（Braham，1969；Macpherson，1974；Lenz 和 Majewski，1974；Kaye 等，1974；Robinow 等，1977）。其特征是多种先天性异常（囟门延迟闭合、近端联合指骨、皮肤静脉突出）、智力低下和进行性骨骼硬化伴严重生长迟缓。患者具有早衰样外观。牙釉质发育不良。皮肤发育不全和关节松弛提示结缔组织疾病。零星发生和父亲年龄稍高与显性突变一致。后鼻孔闭锁是其中一种异常现象。
Gorlin 和 Whitley（1983） 报道了一名患者，其照片显示手部皮肤明显松弛、皱纹、萎缩，手指短，部分并指。头皮静脉在薄薄、皱纹和萎缩的皮肤中十分突出。由于双侧鼻后孔明显变窄，呼吸伴随鼻“吸鼻”，并且存在鼻泪管阻塞。萌出的牙齿表明牙釉质有缺陷。放射学特征包括颅骨、面骨和椎骨进行性硬化；宽阔的锁骨和肋骨；中指骨短或缺失；骨干发育不良和中轴皮质增厚；以及骨骼成熟迟缓。
赫扎诺夫斯卡等人（1989） 描述了一个年轻、健康、无血缘关系的父母的 10 岁儿子，他有早衰症的外表；手指和掌骨双侧对称缩短，在射线 IV 和 V 中最明显，且手指有软组织蹼；脚趾短；颅底明显硬化，颅骨增厚；皮肤松弛、薄且明显松弛；髂翼骨质增生; 双侧肱桡骨连接；以及“开始”手指 II 和 III 的双侧近端联合指骨。
Majewski（2000） 报道了对 Lenz 和 Majewski（1974） 报道的最初的 Lenz-Majewski 综合征患者的随访。2.5 岁时，患者出现前囟增大、间位缝开放和明显的距离过远。有大口、深鼻根、高腭、短牙、黄牙、龋齿、早衰样貌。她脖子短，锁骨宽，额头和胸部静脉纹增多，腹部皮下脂肪减少，腰椎后凸。前臂较短，肘部伸展有限。手部有明显的短指、皮肤并指、僵硬的手指关节和超凸的指甲。9.5 岁时，她能说几个单词，并接受了如厕训练。放射学检查显示髋关节发育不良、颅骨肥厚、以及第四和第五掌骨的骨融合。初潮发生在19岁时。30岁时，她身高120厘米，患有严重弱智。她有一双大而突出的眼睛、明显的远距和发散性斜视。唇舌厚，牙齿短，下颌肥大。乳房发育正常，皮下脂肪稀疏，阴毛稀少，腋毛缺失。皮肤脆弱萎缩，静脉明显。长管状骨大量增厚，所有掌骨近端骨结合，手指近端联合指骨，明显脊柱后侧凸，大脚趾腓骨呈矩形偏斜。Majewski（2000） 得出结论，Lenz-Majewski 综合征的骨质增生和全身性骨硬化是进行性的。30岁时，她身高120厘米，患有严重弱智。她有一双大而突出的眼睛、明显的远距和发散性斜视。唇舌厚，牙齿短，下颌肥大。乳房发育正常，皮下脂肪稀疏，阴毛稀少，腋毛缺失。皮肤脆弱萎缩，静脉明显。长管状骨大量增厚，所有掌骨近端骨结合，手指近端联合指骨，明显脊柱后侧凸，大脚趾腓骨呈矩形偏斜。Majewski（2000） 得出结论，Lenz-Majewski 综合征的骨质增生和全身性骨硬化是进行性的。30岁时，她身高120厘米，患有严重弱智。她有一双大而突出的眼睛、明显的远距和发散性斜视。唇舌厚，牙齿短，下颌肥大。乳房发育正常，皮下脂肪稀疏，阴毛稀少，腋毛缺失。皮肤脆弱萎缩，静脉明显。长管状骨大量增厚，所有掌骨近端骨结合，手指近端联合指骨，明显脊柱后侧凸，大脚趾腓骨呈矩形偏斜。Majewski（2000） 得出结论，Lenz-Majewski 综合征的骨质增生和全身性骨硬化是进行性的。和发散性斜视。唇舌厚，牙齿短，下颌肥大。乳房发育正常，皮下脂肪稀疏，阴毛稀少，腋毛缺失。皮肤脆弱萎缩，静脉明显。长管状骨大量增厚，所有掌骨近端骨结合，手指近端联合指骨，明显脊柱后侧凸，大脚趾腓骨呈矩形偏斜。Majewski（2000） 得出结论，Lenz-Majewski 综合征的骨质增生和全身性骨硬化是进行性的。和发散性斜视。唇舌厚，牙齿短，下颌肥大。乳房发育正常，皮下脂肪稀疏，阴毛稀少，腋毛缺失。皮肤脆弱萎缩，静脉明显。长管状骨大量增厚，所有掌骨近端骨结合，手指近端联合指骨，明显脊柱后侧凸，大脚趾腓骨呈矩形偏斜。Majewski（2000） 得出结论，Lenz-Majewski 综合征的骨质增生和全身性骨硬化是进行性的。并且有明显的静脉。长管状骨大量增厚，所有掌骨近端骨结合，手指近端联合指骨，明显脊柱后侧凸，大脚趾腓骨呈矩形偏斜。Majewski（2000） 得出结论，Lenz-Majewski 综合征的骨质增生和全身性骨硬化是进行性的。并且有明显的静脉。长管状骨大量增厚，所有掌骨近端骨结合，手指近端联合指骨，明显脊柱后侧凸，大脚趾腓骨呈矩形偏斜。Majewski（2000） 得出结论，Lenz-Majewski 综合征的骨质增生和全身性骨硬化是进行性的。
Saraiva（2000） 报告了第七例 Lenz-Majewski 骨质增生性侏儒症患者，患者为一名 4 岁葡萄牙女孩。除了大多数公认的综合征表现外，她还存在胼胝体发育不全，主要是压部发育不全，还有膝部发育不全，以及轻度半球白质萎缩。父母和 2 个姐姐的表型均正常。
Wattanasirichaigoon 等人（2004） 报道了一个散发性 Lenz-Majewski 综合征病例，其新发现的症状包括面瘫、腭裂和婴儿期后期出现的脑积水。尽早发现颅内压升高并进行治疗，以预防神经系统发病。
达特基等人（2007） 报道了一名 17 岁的日本男孩患有轻度 Lenz-Majewski 综合征。小时候，他的头皮和腹壁有明显的静脉，后来出现恒牙萌出延迟和牙釉质发育不良。他患有皮肤松弛、早衰面部特征、下颌前突、皮肤皱纹、耳朵大、指间蹼和轻度智力低下。骨骼变化包括颅骨骨质增生、颅底硬化、下颌骨硬化增大、锁骨和肋骨变宽以及管状骨的骨干模型不足。该患者被认为患有该疾病的轻度变异型，因为他具有正常的身高和肌肉结构，并且没有短中指和近端联合指骨。家族史无异常；男孩出生时，他的父亲30岁。
苏萨等人（2014） 报道了另外 2 名无关的患有这种疾病的患者，一名是库尔德土耳其血统的男性，一名是捷克血统的女性。两人均患有身材矮小（分别为-4和-10 SD）、小头畸形（分别为-4和-5 SD）以及中度至重度智力障碍。颅面特征包括囟门延迟闭合、前额宽而突出、距离过远、大耳朵、大口和下颌前突。牙釉质发育不全、巨舌症和后鼻孔闭锁各 1 例。两人都有皮肤松弛、皮肤静脉突出、短指、中指骨短或缺失、指骨骨联和皮肤并指等症状。放射学异常包括进行性颅骨和椎体硬化、骨干骨质增生和模型不足、宽锁骨和肋骨、和干骺或骨骺射线可透性。女孩的脑部影像显示皮质萎缩、脑积水和垂体发育不全。这个男孩患有隐睾症。对报告病例的审查并未表明父亲年龄较高。
▼ 遗传
所有报告的 Lenz-Majewski 综合征病例都是从头发生的（Sousa 等，2014）。
▼ 群体遗传学
Sousa 等人（2014） 指出，全球仅报告了 10 例 LMHD“典型”病例。
▼ 分子遗传学
Sousa 等人在 5 名无关的 Lenz-Majewski 骨质增生性侏儒症患者中（2014） 鉴定了 PTDSS1 基因中的 3 种不同的从头杂合突变：在 Saraiva（2000）、Wattanasirichaigoon 等人之前报道的 3 名患者中发现了 Q353R（612792.0001）（2004） 和 Chrzanowska 等人（1989），而 P269S（612792.0002） 和 L265P（612792.0003） 各在 1 名患者中发现。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，在私人外显子组测序数据库或公共数据库中不存在。携带这 3 种突变的患者成纤维细胞显示磷脂酰丝氨酸的合成显着增加，这与功能获得一致。与对照细胞不同，PTDSS1 丝氨酸交换活性对外源磷脂酰丝氨酸的抑制具有抵抗力。然而，患者细胞中磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺或磷脂酰胆碱的细胞水平没有增加，表明细胞对磷脂稳态的严格调节。斑马鱼胚胎中突变的表达在受精后 5 天导致 6% 至 40% 的胚胎出现各种剂量依赖性发育缺陷。缺陷包括颅面异常、躯干成角、眼睛小或缺失，以及软骨异常。在突变斑马鱼中没有观察到正常细胞凋亡受到干扰。2 名患者的皮肤成纤维细胞显示细胞质空泡化，可能含有储存物质，但脂质积累与对照组没有不同。苏萨等人（2014） 指出磷脂酰丝氨酸参与细胞内信号传导，似乎在大脑发育和骨矿化中发挥作用，
