ERCC切除修复6，染色质重塑因子； ERCC6

切除修复交叉互补，第 6 组
RAD26，酿酒酵母，同系物
CSB基因

此条目中代表的其他实体：

包含 PIGGYBAC 转座元件衍生 3；PGBD3，包含
CSB/PGBD3 拼接通读转录，包含
CSB/PGBD3 蛋白质，包含
ERCC6/PGBD3 拼接通读转录，包含
ERCC6/PGBD3 蛋白质，包含

HGNC 批准的基因符号：ERCC6

细胞遗传学位置：10q11.23 基因组坐标（GRCh38）：10:49,434,880-49,539,537（来自 NCBI）

▼ 描述

ERCC6 基因是核苷酸切除修复（NER）途径的一部分，该途径是一个复杂的系统，可消除广泛的 DNA 结构损伤，包括紫外线（UV）诱导的环丁烷嘧啶二聚体、大体积化学加合物和 DNA 交联。ERCC6属于NER途径，优先修复活性基因转录链上的损伤；这个过程比作为整个基因组修复一部分的非转录链的修复发生得更快（Troelstra 等人，1992）。

在狨猴与人类分化之前超过 4300 万年，PiggyBac 转座元件 PGBD3 已整合到 ERCC6 基因的内含子 5 中。因此，ERCC6 基因可以生成 ERCC6 蛋白、无功能的 PGBD3 转座酶本身，以及源自 ERCC6 前 5 个外显子与 PGBD3 的选择性剪接的 ERCC6-PGBD3 蛋白（Bailey 等人，2012）。

▼ 克隆和表达

Troelstra 等人（1990）使用紫外线敏感、核苷酸切除修复缺陷的中国仓鼠突变细胞系 UV61 来鉴定和克隆一个校正人类基因，称为 ERCC6。UV61 在紫外线诱导的环丁烷嘧啶二聚体修复方面存在缺陷，但与第 1 至第 5 组中的突变株系相比，其仅对紫外线具有中等程度的敏感性。Northern 印迹分析鉴定出 2 个 5 kb 和 7-7.5 kb 的 ERCC6 mRNA。

特罗尔斯特拉等人（1992）进一步表征了 ERCC6 基因。推导的 1,493 个氨基酸蛋白具有 N 末端结构域，随后是酸性延伸区、富含甘氨酸的区域、中央解旋酶结构域和核定位信号。它还具有 2 个假定的丝氨酸磷酸化位点。解旋酶区域包含 DNA 和 RNA 解旋酶之间保守的 7 个连续结构域，因此具有推测的 DNA 解旋功能。特罗尔斯特拉等人（1992）表明ERCC6基因纠正了来自科凯恩综合征B（CSB；133540）患者的细胞中的修复缺陷，但对来自科凯恩综合征A（216400）患者的细胞或来自核苷酸切除修复缺陷性疾病色素性干皮病（XP；参见例如278700）的细胞的UV敏感性没有影响。对 CSB 患者的突变分析表明，该基因对于细胞活力不是必需的，但对于活性基因转录链优先修复损伤具有特异性。根据这些观察结果并符合 Lehmann 等人的命名建议（1994），ERCC6 基因被称为 CSB。

特罗尔斯特拉等人（1993）鉴定了一种缺少外显子 8 的 ERCC6 剪接变体。该变体引入了移码，预计会编码解旋酶结构域内截短的蛋白质。对表达人 ERCC6 的 HeLa 细胞和 CHO 细胞进行 Northern 印迹分析，检测到 7-kb 转录物的表达和 5-kb 转录物的较低表达。这些转录物仅在 3 素非翻译区（UTR）的长度上有所不同。使用 5-prime 探针还揭示了 3.5-kb 转录物的表达，而这在小鼠中未检测到。在小鼠组织中，在大脑中检测到 7-kb 转录物的表达较高，而 5-kb 转录物的表达较弱。在睾丸中检测到较小的转录本，在小鼠胸腺或肾脏中未检测到 Ercc6 表达。

通过恒河猴卵巢组织的免疫组织化学和原位杂交，Qin等人（2015）观察到 ERCC6 只在原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡和窦卵泡的卵母细胞核中表达。人卵巢组织、颗粒细胞、心脏组织和 COV434 细胞中的蛋白质印迹证实了其定位于卵巢而非颗粒细胞。

CSB/PGBD3 蛋白

人类 CSB 基因的内含子 5 是 PiggyBac 转座元件（称为 PGBD3）的宿主。通过数据库分析，纽曼等人（2008）鉴定了一种 CSB 剪接变体，他们将其称为 CSB-PGBD3，其中包括与整个 PGBD3 转座酶框内剪接的全长 CSB 的前 5 个外显子，该转座酶包含与 CSB 外显子 5 的 5-prime 剪接位点框内的 3-prime 剪接位点。PGBD3 充当替代的 3-prime 末端外显子，并包含多聚腺苷酸化信号。推导的 1,061 个氨基酸的 CSB-PGBD3 蛋白的计算分子量为 120 kD，由 CSB N 末端的 465 个氨基酸与 PGBD3 拼接而成。由于其催化结构域内的关键突变，PGBD3 被预测为失活转座酶。定性 RT-PCR 检测到全长 CSB 和 CSB-PGBD3 的丰富表达。蛋白质印迹分析在永生化 WI-38 人肺成纤维细胞中检测到表观分子量约为 170 和 140 kD 的主要蛋白质，分别代表 CSB 和 CSB-PGBD3。在CSB突变细胞中单独检测到CSB-PGBD3。纽曼等人（2008）还鉴定了一个可能的额外变体，该变体在 CSB 中推定的隐性启动子处启动并仅编码 PGBD3。

贝利等人（2012）指出，CSB 外显子 5 中的内部启动子表达的 CSB 转录物单独编码 PGBD3，并且是丰富的转录物。

▼ 基因结构

Troelstra 等人（1993）确定 ERCC6 基因至少包含 21 个外显子，跨度可达 90 kb。第一个和最后一个外显子是非编码的，内含子 1 包含一个 CpG 岛。5-prime 末端包含 2 个聚腺苷酸化信号。

纽曼等人（2008）鉴定出 PiggyBac 转座元件 PGBD3，它位于 ERCC6 内含子 5 内，并包含其自身潜在的多腺苷酸化信号。他们还在 ERCC6 基因的外显子 5 内发现了一个假定的隐秘内部启动子。

▼

通过原位杂交作图，Hoeijmakers 等人（1989）将 ERCC6 基因定位到染色体 10q11。

Troelstra 等人通过对小鼠/人体细胞杂交体进行原位杂交和 Southern blot 分析（1992）将 ERCC6 基因定位于 10q11-q21。

▼ 进化

Newman 等人使用数据库分析（2008）在黑猩猩和恒河猴中鉴定出源自 PiggyBac 转座酶 PGBD3 的 CSB 外显子，也可能在猩猩和狨猴中，但在关系较远的灵长类动物或其他哺乳动物中则没有。大约 4300 万年前，狨猴和人类拥有共同的祖先。人类和狨猴 PGBD3 编码的序列具有 96.5% 的氨基酸一致性。该序列似乎受到了强烈的纯化选择，包括转座酶催化结构域内的突变的保守，从而损害了其流动性。

▼ 基因功能

Guzder 等人（1996）从酵母细胞中纯化出接近同质的 Rad26 蛋白，并表明它是一种 DNA 依赖性 ATP 酶。他们讨论了 Rad26 ATPase 在从 DNA 损伤位点置换停滞的 RNA 聚合酶 II 以及随后招募 DNA 修复成分中的可能作用。

Selby 和 Sancar（1997）测试了纯化的 CSB 蛋白对转录的影响，发现它增强了 RNA 聚合酶 II 的延伸（参见 180660）。他们认为转录延伸的缺陷可能导致科凯恩综合征表型。

于等人（2000）表明，ERCC6 蛋白的缺失或 p53（TP53; 191170） C 端结构域的过度表达会导致 RNU1（180680）、RNU2（180690）和 RN5S（180420）基因以及完全由假基因组成的古老 PSU1 基因座的脆弱性。此外，他们发现p53在体内和体外与ERCC6相互作用。于等人（2000）提出 ERCC6 作为结构化 RNA（包括一些 mRNA）转录的延伸因子。p53 的激活会抑制 ERCC6，使转录复合物停滞并局部阻断染色质浓缩。

李等人（2002）提供的证据表明，XPG（133530）的酿酒酵母对应物 Rad2 参与促进有效的 RNA 聚合酶 II 转录。人类 CSB 基因（ERCC6）的酿酒酵母对应物 Rad26 的失活也会导致转录缺陷，并且在 Rad2 和 Rad26 基因均缺失的情况下，会发生转录的协同下降。Rad2-缺失和Rad26-缺失单突变株的生长也受到迟缓，并且在Rad2-缺失/Rad26-缺失双突变株中观察到非常严重的生长抑制。

布拉德舍等人（2002）提供的证据表明，CSB 不仅存在于核质中，而且还存在于核仁内的复合物中，他们将其命名为 CSBIP/150，该复合物包含 RNA 聚合酶 I（参见 602000）、TFIIH（参见 189972）和 XPG，并促进有效的 rRNA 合成。CSB 在体外 RNA 聚合酶 I 转录中具有活性，并在转染 CSB 缺陷细胞后恢复 rRNA 合成。CSB 基因以及 XPB（133510）和 XPD（278730）基因的突变（所有这些突变都会导致 Cockayne 综合征）扰乱了 CSBIP/150 复合物内的 RNA 聚合酶 I/TFIIH 相互作用。

利希特等人（2003）回顾了CSB基因的细胞和生化功能。他们指出，CSB蛋白位于转录和DNA修复的界面，参与转录偶联和全局基因组-DNA修复以及一般转录。他们发现，世界各地已报告了 180 多例科凯恩综合征病例，在任何特定人群中都没有出现明显过高的病例。在科凯恩综合征患者中，大约 80% 的 CSB 基因发生突变，其他人则携带突变的 CSA 等位基因。他们提供了一个表格，其中包含十多种与 CSB 相互作用或复合的蛋白质。利希特等人（2003）提供了转录和转录偶联修复中 CSB 功能的初步模型。

Thorslund 等人通过 HeLa 细胞的免疫沉淀分析（2005）发现内源性 CSB 与 PARP1（173870）直接相互作用，PARP1 是一种核 DNA 损伤监视蛋白，可通过聚（ADP-核糖基）化修饰底物蛋白以响应氧化 DNA 损伤。PARP1 也受到自聚（ADP-核糖基）化作用。重组 PARP1 在酸性区域之前与 CSB N 端结构域结合，导致 CSB 聚（ADP-核糖基）化并降低其 DNA 依赖性 ATP 酶活性。CSB 与未修饰的 PARP1 和聚（ADP-核糖基）化的 PARP1 相互作用。在未受应激的 HeLa 细胞中，CSB 与 PARP1 共定位于核仁中，但在 H2O2 诱导的氧化损伤后，CSB 与 PARP1 共定位于核质中。CSB 缺陷和 CSB 缺失细胞对 PARP 抑制敏感，可能是由于转录偶联修复的丧失，

Newman 等人使用表达阵列和比较表达分析（2006）发现，即使在没有外部应激的情况下，CS 患者成纤维细胞中野生型 CSB 的表达也会引起基因表达的显着变化。CSB 调节的许多基因还受到组蛋白脱乙酰酶抑制剂（参见 601241）和 DNA 甲基化，以及聚（ADP-核糖）聚合酶（参见 173870）功能和 RNA 聚合酶 II 延伸缺陷的影响。纽曼等人（2006）得出结论，CSB 在染色质维护和重塑中具有普遍作用。

通过将野生型细胞与 CSB 患者细胞系或 CSB 敲低野生型细胞进行比较，Proietti-De-Santis 等人（2006）发现功能性 CSB 的丧失会抑制紫外线照射后 RNA 合成的恢复。在野生型细胞中，在管家基因的启动子区域检测到 CSB、RNA pol II（参见 180660）和 TFIIB（189963），但 CSB 突变或 CSB 沉默阻止了 RNA pol II 募集到启动子并导致组蛋白 H4 乙酰化缺陷。CSB 主要与未磷酸化的 RNA pol II 相关；CSB 突变细胞还表现出 RNA pol II 磷酸化缺陷和基础转录减少。普罗耶蒂-德-桑蒂斯等人（2006）得出结论，CSB 参与 RNA 转录的第一阶段。

核糖体 DNA（rDNA）转录需要 TTF1（600777）与位于转录起始位点附近的启动子近端终止子 T（0）结合。TTF1 的结合介导 ATP 依赖性核小体重塑，这与有效的转录起始相关。Yuan 等人使用小鼠和人类细胞系（2007）表明，CSB 通过与 T（0）结合的 TTF1 被招募到活性 rDNA 重复序列中。CSB 与 RNA 聚合酶 I 相关，并且存在于启动子和前 rRNA 编码区。小干扰RNA消耗CSB会损害聚合酶I预起始复合物的形成并抑制rDNA转录。此外，CSB 与组蛋白甲基转移酶 G9A（BAT8；604599）相互作用，并且功能性 G9A 是 rDNA 转录所必需的。袁等人。

Wong 等人使用斑点印迹分析和 ELISA（2007）表明人类 CSB 与主要的无嘌呤/无嘧啶（AP）核酸内切酶 APE1（APEX1; 107748）相互作用。CSB 刺激 APE1 在正常（即完全配对）和气泡 AP-DNA 底物上的 AP 位点切割活性，后者更为明显。该激活不依赖于 ATP，并且对人类 CSB 和全长 APE1 具有特异性。免疫沉淀分析表明，CSB 和 APE1 存在于人类细胞提取物中的常见蛋白质复合物中，并且将 CSB 添加到 CSB 缺陷的全细胞提取物中增加了总 AP 位点切割能力。此外，缺乏 CSB 的人成纤维细胞对引入碱基切除修复 DNA 底物/中间体的试剂高度敏感。

张等人孤立地（2012）和施韦特曼等人（2012）表明 UVSSA（614632）通过将泛素特异性蛋白酶 7（USP7; 602519）递送至 NER 复合物来稳定 ERCC6。他们得出结论，UVSSA-USP7 介导的 ERCC6 稳定是转录偶联 NER 的关键调节机制。

CSB/PGBD3 蛋白

使用来自 Horibata 等人的患者的转染细胞进行表达阵列分析（2004） CSB 密码子 77（609413.0009）中存在无义突变，Bailey 等人（2012）发现CSB和CSB-PGBD3可以孤立、协同或拮抗地调节基因表达。此外，CSB-PGBD3 与保守 MER85 元件的子集相互作用，该子集源自 PGBD3，当时它是活性转座子，但缺乏中心转座酶开放解读码组。CSB-PGBD3 单独或与 CSB 协同修复 UV 和氧化 DNA 损伤具有显着的活性。

▼ 分子遗传学

Cockayne 综合征 B

Mallery 等人在 16 名 Cockayne 综合征 B（CSB; 133540）患者中进行了研究（1998）鉴定了ERCC6基因中的18个失活突变（参见例如609413.0001-609413.0003）。在 9 名患者中，突变导致两个等位基因均被截短，而在其他 7 名患者中，至少 1 个等位基因包含单个氨基酸变化。后者的突变仅限于蛋白质的 C 端三分之二，并且由于无法恢复仓鼠 UV61 细胞的紫外线照射抵抗力而失活，而已知仓鼠 UV61 细胞的 CSB 基因存在缺陷。突变的位点和性质均与临床特征的严重程度无关；在患有该疾病的经典型或早发型的不同患者中发现了严重的截短。

来自对阳光敏感的科凯恩综合征患者的培养细胞对紫外线过敏，并且在紫外线照射后无法将 RNA 合成率恢复到正常水平。这种缺陷归因于 CS 细胞在 DNA 活跃转录区域优先修复损伤的能力方面的特定缺陷。科莱拉等人（1999）报道了对 3 名意大利 CS 患者的细胞和分子分析，尽管他们表现出严重 CS 的大部分特征，包括对紫外线照射的特征性细胞敏感性，但他们都对阳光不敏感，因此受到特别关注。两名相关患者的 ERCC6 基因无义突变为纯合子（609413.0004）。第三名患者是具有两种突变的复合杂合子。所有 3 个突变均导致蛋白质严重截短，证实 CSB 基因对于生存和细胞增殖并非必需，这是在推测 CSB 蛋白质在转录中的拟议功能时需要考虑的重要问题。这一发现支持了这样的观点：除了突变位点之外，其他因素也会影响 CS 临床特征的类型和严重程度。

Falik-Zaccai 等人中，有 3 名患有严重科凯恩综合征 B 的德鲁兹大家族成员（2008）鉴定了 ERCC6 基因中的纯合突变（609413.0011）。来自同一村庄的健康德鲁兹人的携带频率为 1:15。

紫外线敏感综合症 1

紫外线敏感综合征-1（UVSS1; 600630）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征是光敏性和轻度雀斑，但没有已知光敏性疾病（如色素性干皮病或科凯恩综合征）的神经系统异常或皮肤肿瘤。Horibata 等人在来自紫外线敏感综合征患者的细胞系中（2004）发现微细胞介导的 10 号染色体转移纠正了紫外线过敏，使这些细胞获得了紫外线抵抗力。由于导致 Cockayne 综合征 B 组的基因位于 10 号染色体上，因此他们对该细胞系中的基因进行了测序，并鉴定出纯合无效突变（609413.0009）。来自一位患有紫外线敏感综合征的无关患者的另一种细胞系的 ERCC6 cDNA 没有突变，并且检测到了正常量的蛋白质。

脑面骨骼综合症1

脑面骨骼综合征（参见 COFS1，214150）是一种常染色体隐性遗传性进行性脑部和眼部疾病，可导致脑萎缩、胼胝体发育不全、张力减退、严重智力低下、白内障、小角膜、视神经萎缩、进行性关节挛缩和出生后生长缺陷。梅拉等人（2000）在来自曼尼托巴原住民群体的 2 个先证者中证实了 ERCC6 基因（609413.0007）的相同突变，其中 COFS 综合征最初由 Pena 和 Shokeir（1974）描述。他们发现这两名先证者表现出的细胞表型与科凯恩综合征细胞的细胞表型无法区分。

Laugel 等人在 3 名无关的 COFS 综合征患者中进行了研究（2008）鉴定了ERCC6基因中的双等位基因突变（参见例如609413.0012-609413.0014）。所有患者均表现出该疾病的典型临床特征，培养的成纤维细胞显示 DNA 修复缺陷。

年龄相关性黄斑变性 5

Tuo 等人在 460 名年龄相关性黄斑变性晚期病例（ARMD5；613761）和 269 名年龄匹配的对照、57 名存档的 ARMD 病例和 18 名年龄匹配的非 ARMD 对照的队列中（2006）发现 ERCC6 基因中的 -6530C-G SNP（609413.0010; rs3793784）与 ARMD 易感性相关，既孤立又通过与先前报道与 ARMD 高度相关的 CFH 基因中的内含子 SNP（rs380390; 134370.0008）相互作用。

卵巢早衰 11

在一个汉族家庭中，2代以上有4名女性经历过继发性闭经（POF11；616946），Qin等人（2015）进行了全外显子组测序，并鉴定了 ERCC6 基因（G746D; 609413.0016）中的错义突变杂合性，该突变与家族中的疾病分离，并且在 1000 基因组计划或 dbSNP（构建 134）数据库中未发现。对 432 名散发性中国 POF 患者进行 ERCC6 分析，发现 2 名女性存在 ERCC6 杂合突变：无义突变（E215X; 609413.0017）和错义突变（V1056I），在 400 名中国女性对照中均未发现这两种突变。秦等人（2015）指出，在科凯恩综合征（CSB; 133450）患者的任何家庭中都没有报告卵巢早衰，人们预计其中会有杂合子女性。

▼ 动物模型

特拉普等人（2007）指出，小鼠中 Ogg1（601982）缺陷导致 7,8-二氢-8-氧代-2-引物-脱氧鸟苷（8-oxoG）基础水平升高，并增加自发突变频率，尽管 8-oxoG 的修复并未完全消除。为了阐明 CSB 在预防氧化 DNA 碱基损伤引起的突变中的作用，Trapp 等人（2007）生成了 Ogg1（Ogg1 -/-）、Csb（Csb m/m，具有截短突变）或 Csb 和 Ogg1（Csb m/m Ogg1 -/-）缺陷的小鼠，这些小鼠携带非转录细菌 lacI 基因进行突变分析。与杂合对照小鼠和Ogg1 -/- 小鼠相比，Csb m/m Ogg1 -/- 小鼠肝脏的总体自发突变频率升高。Csb m/m 在 Ogg1 -/- 背景中引起的额外突变主要是 GC-to-TA 颠换和小缺失。对于所有小鼠品系，肝脏中氧化嘌呤修饰的背景水平与 GC 至 TA 颠换的数量呈线性相关。特拉普等人（2007）得出结论，CSB 抑制非转录基因中自发氧化 DNA 碱基损伤。

戈格尔斯等人（2007）发现携带 Ercc6（Csb m/m）截短突变的小鼠对紫外线过敏，并出现角膜上皮增生和鳞状细胞癌，这两种情况在 CS 患者中均未见报道。Csb m/m 小鼠随着年龄的增长，容易发生自发性视网膜变性，并且与野生型相比，暴露于电离辐射后，感光细胞凋亡增加。定量PCR显示氧化应激标记物的表达中度至显着增加，表明CS的过早衰老特征可能是由于氧化DNA损伤造成的。

▼ 历史

Fousteri 等人的文章（2006）关于 CSB 和 CSA 在 TCR 复合物形成中的功能的论文被撤回，因为莱顿大学医学中心的一项调查得出的结论是“第一作者 Maria Fousteri 不可接受的数据操纵导致了科学完整性的破坏，使得这些结果不可靠。”

▼ 等位基因变异体（17 个选定示例）：

.0001 科凯恩综合征 B
ERCC6、TRP517TER
在一名土耳其科凯恩综合征 B 患者（CSB；133540）中，Mallery 等人（1998）鉴定了 ERCC6 基因中的纯合 1630G-A 转变，导致 trp517-to-ter（W517X）取代。患者为近亲结婚所生。

.0002 Cockayne 综合征 B
DE SANCTIS-CACCHIONE 综合征，包括
ERCC6、ARG735TER
在一名土耳其 Cockayne 综合征 B 患者（CSB; 133540）和近亲父母中，Mallery 等人（1998）鉴定了 ERCC6 基因中的纯合 2282C-T 转变，导致 arg735 到 ter（R735X）的取代。Mallery 等人研究的另一名患者中也发现了这种相同的截短突变，其具有 arg453-to-ter（R453X; 609413.0004）突变的复合杂合状态（1998）。

科莱拉等人（2000）在 2 位患有 de Sanctis-Cacchione 综合征（278800）的同胞中证明了 ERCC6 基因 R735X 突变的纯合性，这是一种与严重神经系统受累相关的色素性干皮病。作者得出结论，Cockayne 综合征 B 的分子缺陷与临床特征之间不存在简单的相关性，其他遗传和/或环境因素可能决定病理表型。

.0003 科凯恩综合征 B
ERCC6，1-BP DEL，1597G
在一个患有科凯恩综合征（CSB；133540）的黑人患者的罕见例子中，Mallery 等人（1998）鉴定了 ERCC6 基因中 2 个突变的复合杂合性：12 bp 反向重复中心的 1 bp 缺失（1597delG），导致残基 506 处出现终止密码子，以及 3363G-C 颠换，导致 pro1095 到 arg（P1095R; 609413.0008）取代。然而，根据 Hamosh（2016）对 ExAC 数据库（2016 年 12 月 7 日）中 P1095R 变体的审查，该错义突变已被重新分类为意义未知的变体。

.0004 科卡因综合征 B
ERCC6、ARG453TER
Colella 等人（1999）发现 2 名意大利 Cockayne 综合征（CSB; 133540）患者的 ERCC6 基因 1436C-T 转换是纯合子，导致 arg453 到 ter（R453X）取代。两名患者均患有严重的科凯恩综合征，但没有临床光敏性。

.0005 Cockayne 综合征 B
ERCC6，1-BP INS，1051A
在一名患有严重 Cockayne 综合征（CSB；133540）但无临床光敏性的意大利患者中，Colella 等人（1999）发现了 ERCC6 基因中 2 个突变的复合杂合性：密码子 325 中的 1-bp 插入（1051insA），导致移码并在密码子 368 处产生提前终止；密码子 659 中插入 4 bp（1053insTGTC），导致移码并在密码子 682（609413.0006）处产生过早终止。这 2 例中的蛋白质分别含有 367 和 681 个氨基酸。正常蛋白质有 1,493 个氨基酸。

.0006 COCKAYNE 综合征 B
ERCC6, 4-BP INS, 1053TGTC
用于讨论 Colella 等人在患有严重 Cockayne 综合征（CSB; 133540）但无光敏性的患者的复合杂合性中发现的 ERCC6 基因中的 4-bp 插入（1053insTGTC）（1999），参见 609413.0005。

.0007 脑面骨骼综合征 1
ERCC6, 2-BP DEL, 3794AA
Meira 等人最初报道了 2 例与马尼托巴原住民群体相关的脑面骨骼综合征（COFS1; 214150）患者（2000）在 ERCC6 基因中发现了一个纯合的 2-bp 缺失（3794delAA）。预计该缺失将导致截短的多肽缺失 C 端 254 个氨基酸。在 1 名患者的父母的 1 个 ERCC6 等位基因中观察到相同的突变。

.0008 重新分类 - 意义未知的变体
ERCC6、PRO1095ARG
该变体以前称为科卡因综合征 B，现已根据 Hamosh（2016）对 ExAC 数据库的审查进行了重新分类。

在一个患有科凯恩综合征（CSB; 133540）的黑人患者的罕见例子中，Mallery 等人（1998）鉴定了 ERCC6 基因中 2 个突变的复合杂合性：12 bp 反向重复中心的 1 bp 缺失（1597delG；609413.0003），以及 3363G-C 颠换，导致 pro1095 到 arg（P1095R）取代。

Hamosh（2016）指出，ExAC数据库（2016年12月7日）中的P1095R变异在非洲人群中等位基因频率较高（0.04192），并在10名非洲人中发现纯合性，表明该变异不具有致病性。

.0009 紫外线敏感综合症 1
ERCC6、ARG77TER
Fujiwara 等人先前报道的 UV 敏感综合征 1（UVSS1; 600630）患者的细胞中（1981），堀端等人（2004）鉴定了 ERCC6 基因中的纯合 C 到 T 转换，导致 arg77 到 ter（R77X）取代。结果表明，细胞中仅产生含有ERCC6蛋白的76个氨基酸N末端的截短的ERCC6多肽（如果有的话）。这对父母是堂兄弟姐妹，没有异常的光敏性，他们的突变是杂合的。该患者在 8 岁时出现了许多雀斑、色素减退斑点、毛细血管扩张以及暴露在阳光下的皮肤轻微干燥，但没有生长迟缓或神经系统异常。报告时患者年龄 33 岁。除了光敏感性异常之外，他一直很健康。他身高183厘米，体重64公斤。他的底色稍深，脸上、前臂伸侧、手背上有无数小色素沉着斑点。他没有患皮肤癌，也没有神经系统异常。

在一名日本 UVSS 患者中，根据互补研究（Miyauchi-Hashimoto 等人，1998），Nakazawa 等人将其归为 Cockayne 综合征 B（2012）在 ERCC6 基因中发现了纯合 R77X 突变。表型与UVSS1一致。

贝利等人（2012）指出，细胞源自 Horibata 等人的患者（2004）携带这种突变既不表达全长CSB也不表达CSB-PGBD3。

.0010 黄斑变性，与年龄相关，5，易患
肺癌，易感性，包括
ERCC6，-6530C-G（rs3793784）
Tuo 等人在 460 名 ARMD 病例和 269 名年龄匹配的对照、57 名存档的 ARMD 病例和 18 名年龄匹配的非 ARMD 对照的队列中（2006）发现 ERCC6 基因 5-prime 侧翼区域的 -6530C-G SNP（rs3793784）与 ARMD5 易感性（613761）相关，既孤立又通过与先前报道与 ARMD 高度相关的 CFH 基因（rs380390; 134370.0008）中的内含子 GC SNP 相互作用。与非风险等位基因的纯合性相比，ERCC6 和 CFH（分别为 G 等位基因和 C 等位基因）的风险等位基因的纯合性赋予了 23 的疾病比值比。陀等人（2006）表明，ERCC6 和 CFH SNP 赋予的强烈 ARMD 倾向可能是由于生物上位性所致。在 -6530C-G SNP 的功能研究中，Tuo 等人。

林等人（2008）发现与 G 等位基因相比，-6530C 等位基因的转录活性降低了约 2 倍，核蛋白的结合亲和力也降低了约 2 倍。在一项对 1,000 名中国不同类型肺癌患者（参见 211980）和 1,000 名中国对照患者进行的病例对照研究中，CC 基因型患者的患病风险是 CG 或 GG 基因型患者的 1.76 倍（p = 10（-9））。C 等位基因还与吸烟相互作用，增加患肺癌的风险，重度吸烟者患癌症的比值比为 9.0。

.0011 科凯恩综合征 B
ERCC6，1-BP INS，1034T
在患有严重科凯恩综合征 B 的大型德鲁兹家族受影响成员中（CSB；133540），Falik-Zaccai 等人（2008）在 ERCC6 基因的外显子 5 中发现了纯合 1-bp 插入（1034insT），导致移码和提前终止。所有患者都受到严重影响并在 5 岁时死亡。在同一村庄的 106 名健康德鲁兹人中，有 7 人发现了该突变，表明携带频率高达 1:15。

.0012 脑面骨骼综合征 1
ERCC6、ARG683TER
在一名患有脑面骨骼综合征（COFS1; 214150）的苏格兰男性婴儿中，Laugel 等人（2008）鉴定了 ERCC6 基因中的纯合 2047C-T 转变，导致 arg683 到 ter（R683X）的取代。他具有该综合征的典型特征，包括小头畸形、上唇悬垂、鼻根突出、先天性白内障、关节弯曲和脚底摇晃。他表现出严重的喂养和呼吸困难，并在 10 个月大时死于呼吸衰竭。对培养的成纤维细胞的 DNA 修复研究表明，对紫外线照射的敏感性增加，而紫外线照射后 RNA 合成的恢复严重下降。

.0013 脑面骨骼综合征 1
ERCC6、LEU987PRO
Laugel 等人在一名患有脑面骨骼综合征（COFS1; 214150）的女孩中（2008）鉴定了 ERCC6 基因中 2 个突变的复合杂合性：2960T-C 转变，导致保守区域中的 leu987 到 pro（L987P）取代，以及外显子 11（609413.0014）中的 2254A-G 转变，导致产生新的供体剪接位点并删除外显子 11 的 11 个残基她患有关节弯曲、轻度马蹄内翻足、手腕弯曲、手指紧握。畸形特征包括小眼症、先天性白内障、突出的异位缝和上唇悬垂。其他特征包括严重的喂养困难和发育里程碑延迟。

.0014 脑面骨骼综合征 1
ERCC6, 2254A-G
用于讨论 Laugel 等人在脑面骨骼综合征 1（COFS1; 214150）患者的复合杂合性中发现的 ERCC6 基因中的 2254A-G 转变（2008），参见 609413.0013。

.0015 脑筋膜骨骼综合征 1
ERCC6、ARG1288TER
在患有脑筋膜骨骼综合征的芬兰大近亲家庭的 6 名受影响成员中，有 3 名成员患有脑筋膜骨骼综合征（COFS1；214150），Jaakkola 等人（2010）鉴定了 ERCC6 基因中的纯合 3862C-T 转变，导致 arg1288 到 ter（R1288X）的取代。其中两名患者最初是由 Linna 等人报道的（1982）；在其中 1 名患者的石蜡包埋组织中发现了 R1288X 突变。成纤维细胞研究表明，该突变导致编码蛋白严重减少，仅为对照的 20%。家谱分析显示，所有患者的共同祖先都生活在 18 世纪芬兰北部的一个小村庄，这与创始人效应一致。

.0016 卵巢早衰 11
ERCC6、GLY746ASP
在一个汉族家庭中，2代以上有4名女性经历过继发性闭经（POF11；616946），Qin等人（2015）鉴定了 ERCC6 基因中 c.2237G-A 转换（c.2237G-A，ENST00000515869）的杂合性，导致 gly746 到 asp（G746D）取代。该突变随家族中的疾病而分离，并且在 1000 个基因组计划或 dbSNP（版本 134）数据库中未发现。在暴露于激光微辐射或氧化损伤的瞬时转染的 U2OS 和 HeLa 细胞中，突变体对 DNA 损伤的反应比野生型弱得多，招募到 DNA 损伤位点的突变细胞百分比显着较低（22% vs 73%）。克隆形成存活测定还表明，野生型细胞的存活百分比显着高于表达G746D的细胞。

.0017 卵巢早衰 11
ERCC6、GLU215TER
在一名 24 岁时经历继发性闭经的中国女性（POF11; 616946）中，Qin 等人（2015）鉴定了 ERCC6 基因外显子 4 中 c.643G-T 颠换（c.643G-T，ENST00000515869）的杂合性，导致高度保守残基处的 glu215-to-ter（E215X）取代。在 400 名中国女性对照中未发现该突变。在暴露于激光微辐射或氧化损伤的瞬时转染的 U2OS 和 HeLa 细胞中，E215X 突变体在激光损伤部位没有表现出积累。突变体最初与过氧化物处理的染色质结合，但很快与其分离，并且在 15 分钟时没有表现出聚集，这是野生型 ERCC6 招募的峰值点，表明 E215X 可能不参与 DNA 损伤修复。此外，在紫外线或过氧化物损伤后，截短的突变体无法与 RNA 聚合酶 II（参见 180660）结合。克隆形成存活测定还表明，野生型细胞的存活百分比显着高于表达E215X的细胞。