先天性肌无力综合征，7A，突触前和远端运动神经病，常染色体显性遗传； CMS7A

突触前先天性肌无力综合征 7A 伴远端运动神经病（CMS7A） 是一种常染色体显性遗传神经肌肉疾病，其特征是足部畸形发作、运动发育迟缓和缓慢进行性远端肌肉无力，导致儿童早期步态困难。其他特征可能包括反射减退、肌肉萎缩和上肢受累。电生理学研究显示复合肌肉动作电位（CMAP） 较低，与远端遗传性运动神经病（dHMN） 一致，以及对重复刺激的反应减弱，表明神经肌肉接头（NMJ） 存在突触前缺陷，与肌无力综合征一致（Fionda 等人的总结，2021）。SYT2 显性突变患者的复杂表型可能是由于 SYT2 的 2 种基本功能受损所致：

有关 CMS 遗传异质性的讨论，请参阅 CMS1A（601462）。

有关 dHMN 遗传异质性的讨论，请参阅 182960。

▼ 临床特征

赫尔曼等人（2014） 报道了 2 个不相关的多代家庭患有神经肌肉疾病。第一个家庭来自美国，有 4 名患者，他们在儿童早期就出现足部畸形，包括高弓足和槌状趾。他们有不同程度的近端和远端肢体无力、休息后改善的肌肉疲劳、轻度步态困难以及短暂运动后可能引起的深部腱反射减弱。4 人中的两人也有听力损失，这与 1 人的眩晕有关。电生理学研究显示复合肌肉动作电位（CMAP） 振幅降低，与 NMJ 的突触前功能障碍一致，并且短暂运动后 CMAP 明显促进。第二个家庭来自英国，有 6 名受影响者。这些患者在儿童早期就出现足部畸形和先天性髋关节脱位。下肢远端无力、萎缩，深部腱反射消失。电生理学研究显示低幅度 CMAP 和远端肌肉轻微神经支配，提示运动神经病。两个家族的所有个体的感觉神经传导研究均正常。

惠特克等人（2015） 报道了 Herrmann 等人报道的 2 个患有 CMS7A 家族的受影响成员的电生理学结果（2014）。惠特克等人（2015） 指出，该表型提示远端遗传性运动神经病，并且 1 名患者被转诊为推测的腓骨肌萎缩症。重复的神经刺激导致运动幅度大幅下降，与肌无力综合征一致，最大自主收缩导致强直后增强持续长达 60 分钟。这些发现与神经肌肉接头处的突触前缺陷一致。1 个家庭中的 2 名患者对吡啶斯的明没有治疗反应，但用 3,4-二氨基吡啶显示运动耐量略有改善。改进为3，

蒙特斯-奇内亚等人（2018） 报道了一名 50 岁的女性，她因远端遗传性运动神经病的特征到 Charcot-Marie-Tooth（CMT） 诊所就诊。她早期发育正常，但 8 岁时出现高弓足和锤状趾，并且偶尔跌倒。她出现进行性下肢无力和远端手部无力以及与弥漫性反射低下相关的痉挛。她68岁的母亲接受了评估，也有类似的特征。该家族因有 6 名患有类似疾病的人而引人注目，尽管他们没有接受研究。先证者的电生理学研究显示，复合肌肉动作电位（CMAP）显着降低，与运动神经病一致，并且对重复神经刺激和运动后促进的反应减弱，与肌无力综合征一致。

米罗诺维奇等人（2020）报道了一名10岁的俄罗斯男孩，自幼就有因下肢无力而导致步态不稳的病史。他的运动发育迟缓，18 个月大时就开始走路，出现高弓足、脚趾张开和步态异常。下肢远端肌肉无力、萎缩，反射消失。认知发育和上肢力量正常。电生理学研究未显示对重复刺激的反应减弱或 CMAP 降低，神经传导速度正常。作者认为，患者可能太年轻，无法在电生理测试中表现出缺陷。

菲昂达等人（2021） 报道了一名 30 岁男性，由于自幼就有足部畸形、下肢远端无力和步态异常的病史，被转诊至疑似 CMT。下肢反射减退，但上肢和近端肌力正常。感官检查正常，没有听力损失。电生理学研究表明，对重复刺激的反应减弱，CMAP 降低，这与突触前缺陷一致。观察到运动促进。

马塞利等人（2021） 报道了一名患有 CMS7A 的 26 岁男性。他出生后不久就出现四肢和延髓肌无力，导致运动里程碑延迟。他还患有高弓足、弓形腭和休息时反射减弱。电生理学研究表明，重复刺激后 CMAP 降低，反应减弱。终板电位的平均量子含量随着神经刺激频率的增加而严重降低和增加。肌肉活检显示突触前神经末梢较小，通常无法将 NMJ 处的突触后膜全长并置。神经末梢还显示出异常的丝状伪足样突起，其中包含突触小泡和退行性板层体。研究结果表明，囊泡转移存在严重异常，导致运动神经末梢发生退行性变化。

▼ 遗传

Herrmann 等人报告的 CMS7A 在家族中的遗传模式（2014） 与常染色体显性遗传一致。

Fionda 等人在 CMS7A 患者中发现了 SYT2 基因的杂合突变（2021）从头开始。

▼ 分子遗传学

Herrmann 等人在 2 个患有 CMS7A 的不相关白人家庭中（2014） 鉴定了 SYT2 基因中的 2 个不同的杂合错义突变（D307A，600104.0001 和 P308L，600104.0002）。通过全外显子组测序发现的突变在两个家族中都与疾病分离。在果蝇直系同源物 Dsyt1 中转染 D362A（对应于人类 D307A 的果蝇突变体）无法挽救 Dsyt1 缺失果蝇的神经递质释放缺陷。转染该突变的果蝇在 NMJ 处缺乏同步神经递质释放，表现出增强的异步释放，并表现出自发融合率增加，并具有强烈​​的显性负效应。

Montes-Chinea 等人在一名 50 岁女性和她患有 CMS7A 且患有类似疾病的母亲中进行了研究（2018） 鉴定了 SYT2 基因中的杂合错义突变（I371K; 600104.0003）。该突变是通过桑格测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。果蝇同源物（dsyt1） 中直系同源突变的表达无法挽救 dsyt1 缺失果蝇的生存能力下降，与完全基因丢失相比，导致生存能力进一步下降，并导致钙触发的突触传递和囊泡释放缺陷，所有这些均以显性失活的方式进行。蒙特斯-奇内亚等人（2018） 强调，患者有明确的临床和电生理学证据表明突触前神经肌肉传递受损和远端运动神经病。

Mironovich 等人在一名患有 CMS7A 的 10 岁俄罗斯男孩中（2020） 使用外显子组测序鉴定了 SYT2 基因（S306L） 中的从头错义突变。没有对该变体进行功能研究。

Fionda 等人在一名患有 CMS7A 的 30 岁男性中（2021） 鉴定了 SYT2 基因（600104.0004） 中的从头杂合 15 碱基对缺失。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。尽管没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但分子模型表明缺失发生在钙结合 C2B 结构域中，并且很可能会干扰正常的蛋白质功能。

Maselli 等人在一名患有 CMS7A 的 26 岁男性中（2021） 鉴定了 SYT2 基因中的从头杂合错义突变（L365P; 600104.0005）。这种替代发生在 C2B 域，这对于 NMJ 诱发的递质释放至关重要。没有对该变体进行功能研究。