心房颤动，家族性，3； ATFB3

心房颤动（AF）是最常见的持续性心律失常，影响超过 200 万美国人，总体患病率为 0.89%。患病率随着年龄的增长而迅速增加，40 岁至 60 岁之间为 2.3%，65 岁以上为 5.9%。最可怕的并发症是血栓栓塞性中风（Brugada 等，1997）。

有关心房颤动遗传异质性的讨论，请参阅 608583。

▼ 临床特征

Chen 等人（2003）研究了中国山东省的一个家庭，其中 4 代有 16 个人患有房颤。先证者于 1970 年被确认，时年 22 岁。心房颤动一旦出现，就会在受影响的个体中持续存在。在 16 名受影响个体中，有 9 名观察到 QTc 间期延长，范围为 450 至 530 毫秒。陈等人（2003）指出，他们之前观察到散发性房颤患者 QTc 延长，并提出这种延长可能部分归因于房颤继发的心肌疾病；然而，在中国家庭中，QT间期的值与持续性房颤的持续时间并不相关。

达斯等人（2009）描述了一个家庭，其中 3 代有 7 名成员在心电图（ECG）上记录有单独的 AF。该家族的女族长在年轻时就患上了房颤，并于 79 岁时死于栓塞性中风。她的 6 名后代在 16 岁至 59 岁之间患上 AF，其中 3 名患有持续性 AF，3 名患有阵发性 AF。

亚伯拉罕等人（2010）研究了一个白人亲属，其中一名母亲和 3 个孩子的房颤发病相对较早，QT 间期正常。所有受影响的个体均在 38 至 48 岁之间出现症状性阵发性 AF。另外两名年龄分别为 44 岁和 36 岁的家庭成员报告称有阵发性心悸，持续长达 20 分钟，每隔几个月发生一次，但尚未记录到房颤。

巴托斯等人（2013）研究了 4 个早发性房颤（小于 40 岁）的家庭，其中在受影响的个体中发现了 KCNQ1 基因（R231H; 607542.0043）的错义突变（参见分子遗传学）。在第一个家庭中，20岁的先证者在睡眠时出现心室颤动，并成功复苏，但随后被发现患有房颤。他的突变阳性母亲、姐姐和兄弟都患有房颤。在第二个家庭中，先证者出生时心动过缓，但此后心电图正常；他的母亲和外祖母都在 16 岁时被诊断出患有 AF，他们携带 R231H 突变，他的无症状兄弟也是如此。在第三个家庭中，先证者在14岁时被诊断出患有房颤；她的姐姐经常发生心室异位，但没有记录到房颤，也携带这种突变。他们的母亲和姨妈都被诊断出患有早发性房颤，分别在60岁和55岁时在睡眠中突然去世。姐妹俩及其母亲的 QTc 间期均正常。在第四个家庭中，受影响的母亲、女儿和儿子都是 R231H 杂合子。母亲在 32 岁时患上阵发性房颤，在接下来的 14 年里需要进行 10 次心脏复律才能恢复正常窦性心律。她的 QTc 正常，她的大女儿在 16 岁时患上 AF，QTc 也正常。她的儿子在 13 岁时出现阵发性房颤，并且出现明显的心动过缓，QTc 延长。一个小女儿没有症状，也没有携带突变。姐妹俩及其母亲的 QTc 间期均正常。在第四个家庭中，受影响的母亲、女儿和儿子都是 R231H 杂合子。母亲在 32 岁时患上阵发性房颤，在接下来的 14 年里需要进行 10 次心脏复律才能恢复正常窦性心律。她的 QTc 正常，她的大女儿在 16 岁时患上 AF，QTc 也正常。她的儿子在 13 岁时出现阵发性房颤，并且出现明显的心动过缓，QTc 延长。一个小女儿没有症状，也没有携带突变。姐妹俩及其母亲的 QTc 间期均正常。在第四个家庭中，受影响的母亲、女儿和儿子都是 R231H 杂合子。母亲在 32 岁时患上阵发性房颤，在接下来的 14 年里需要进行 10 次心脏复律才能恢复正常窦性心律。她的 QTc 正常，她的大女儿在 16 岁时患上 AF，QTc 也正常。她的儿子在 13 岁时出现阵发性房颤，并且出现明显的心动过缓，QTc 延长。一个小女儿没有症状，也没有携带突变。并在接下来的 14 年里需要进行 10 次心脏复律才能恢复正常窦性心律。她的 QTc 正常，她的大女儿在 16 岁时患上 AF，QTc 也正常。她的儿子在 13 岁时出现阵发性房颤，并且出现明显的心动过缓，QTc 延长。一个小女儿没有症状，也没有携带突变。并在接下来的 14 年里需要进行 10 次心脏复律才能恢复正常窦性心律。她的 QTc 正常，她的大女儿在 16 岁时患上 AF，QTc 也正常。她的儿子在 13 岁时出现阵发性房颤，并且出现明显的心动过缓，QTc 延长。一个小女儿没有症状，也没有携带突变。

盖里尔等人（2013）报道了一个家庭，其中先证者是一名患有间歇性心动过缓的男婴，其心电图显示窦性心动过缓，间隔正常，包括 QTc 为 439 ms（正常上限）。随后心电图的 QTc 间期范围为 392 至 439 毫秒。超声心动图显示心脏解剖结构正常。家族史显示，他的母亲、外祖母和外祖父患有有症状的心房颤动，在二十岁或三十岁的时候被诊断出来，而外曾祖父也据报道患有心律不齐。症状包括心悸、头晕和疲劳；祖母和叔祖父接受了多次心脏复律治疗，祖母也接受了消融治疗，但手术后仍然有症状。没有家庭成员记录过 QT 间期延长，也没有猝死或不明原因死亡的家族史。先证者的母亲和无症状的 8 岁兄弟的运动测试显示没有复极异常。

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在一个分离出常染色体显性遗传性心房颤动的 4 代中国家庭中，Chen 等人进行了绘图（2003）发现该疾病与染色体 11p15.5 连锁（最大 lod = 4.55，标记 D11S4181 处没有重组）。

Das 等人在一个患有单发 AF 的 3 代家庭中（2009）评估了已知的 AF 基因位点以及其他已报道 AF 的遗传性疾病，并发现了与位于 KCNQ1 基因内的标记 DS11S4088 连锁的证据（在 theta = 0 处的 lod 得分为 2.92）。

▼ 分子遗传学

在一个中国家庭的所有受影响成员中，孤立出常染色体显性房颤，Chen 等人（2003）在 KCNQ1 基因中发现了一个从 Ser140 到甘氨酸的突变（S140G; 607542.0032）。

Das 等人在一个 3 代家庭中，将单独的 AF 对应到染色体 11p15（2009）鉴定了 KCNQ1 中错义突变的杂合性（S209P; 607542.0042）。该突变是不完全渗透的，因为 1 名携带受影响儿童的携带者未受到病史和纵向心电图监测的影响。与非携带者相比，突变携带者具有较长的 QRS 时限、轻度左心室扩张以及左心房尺寸增大的趋势，但 PR 或校正 QT 间期没有差异。

在 231 名房颤患者的队列中，Abraham 等人（2010）分析了 KCNQ1 和 NPPA（108780）基因，并在早发性孤立性房颤的白人亲属先证者中鉴定了 KCNQ1（607542.0041）中 9 bp 重复的杂合性。所有 4 名受影响的家庭成员以及 2 名尚未记录有 AF 症状的家庭成员均存在这种重复。在 3 名未受影响的家庭成员或白种人、汉族和亚洲人对照人群中未发现该基因；然而，从匿名 Coriell 存储库获得的 94 条非裔美国人对照染色体中，有 2 条（2.1%）检测到了重复，但没有可用的临床信息。亚伯拉罕等人（2010）还发现了 NPPA 基因中的错义突变（108780. 0002）在队列中的另一个 AF 家族（ATFB6；602201）中；功能分析揭示了与突变体相关的惊人相似的功能获得缺陷，其中心房动作电位缩短和钙电流改变是常见机制。

巴托斯等人（2013）对 4 个早发 AF 家族（小于 40 岁）的候选基因 KCNQ1 进行了测序，并在受影响的个体中发现了错义突变（R231H; 607542.0043）。其中 2 个家族的先证者已知 5 个与常染色体显性 AF 相关的其他基因突变呈阴性，包括 KCNH2（152427）、SCN5A（600163）、KCNJ2（600681）、KCNE1（176261）和 KCNE2（603796）；已知其他 2 个家族的先证者 SCN5A 突变呈阴性。巴托斯等人（2013）指出，Johnson 等人已鉴定出 R231H 突变的杂合性（2008）在一名同时患有 AF 和长 QT 间期的患者中（参见 192500），但患者及其家人无法参加研究；Bartos 等人研究的 4 个家族的 13 名突变阳性个体中，只有 1 名 QTc 间期延长（2013）。

Guerrier 等人在患有心动过缓且 QT 间期正常的男婴中（2013）鉴定了 KCNQ1 基因中 R231H 错义突变的杂合性（R231H; 607542.0043）。在 3 名患有房颤的家庭成员以及患者无症状的 8 岁兄弟中也检测到了这种突变。盖里尔等人（2013）指出，R231H 突变先前已被 Napolitano 等人识别（2005）在一项针对长 QT 综合征（LQT1; 192500）患者的研究中，但指出患有房颤的家庭成员中没有一个人记录了 QT 间期延长。

长谷川等人（2014）对 30 名青少年发病的 AF 患者进行了 KCNQ1、KCNH2、KCNE1、KCNE2、KCNE3（604433）、KCNE5（300328）、KCNJ2 和 SCN5A 基因突变筛查，并鉴定了 KCNQ1（G229D; 607542.0044）错义突变的杂合性。日本男孩。他在 16 岁时被诊断出患有房颤，QT 间期正常，后来发现有临界 QT 延长（QTc 452 毫秒至 480 毫秒）。该突变也存在于他无症状的母亲身上，她也有临界 QT 延长（QTc 468 毫秒）。功能分析表明 G229D 导致 I（Ks）通道组成性开放。