CDC 样激酶 2; CLK2

HGNC 批准的基因符号：CLK2

细胞遗传学位置：1q22 基因组坐标（GRCh38）：1:155,262,867-155,273,503（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

蛋白激酶是催化蛋白质磷酸化的酶家族，根据充当磷酸受体的氨基酸进行分类。 哈内斯等人（1994） 基于与人和小鼠蛋白激酶 CLK1（CLK; 601951） cDNA 的高度序列同一性，克隆了编码新型丝氨酸/苏氨酸激酶 CLK2 的人卵巢卵泡 cDNA。 作者鉴定了 2 个不同长度的替代 CLK2 cDNA，它们代表差异剪接的 CLK2 转录本； 这些 mRNA 以不同的比例共存于人类前列腺、睾丸、白细胞和肌肉中。 较长的 CLK2 cDNA 编码预测的 499 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质具有非保守的 N 端结构域、高度保守的 C 端激酶结构域和多个潜在的磷酸化位点。 该 CLK2 同工型与 CLK3（602990） 和 CLK1 蛋白分别具有 61% 和 56% 的序列同一性。 较短的 cDNA 包含对应于 88 bp 外显子的内部缺失，导致预测的 139 个氨基酸蛋白缺乏激酶结构域。 人类基因组 DNA 的 Southern 印迹分析表明 CLK2 是一个单拷贝基因。

▼ 测绘

Hanes 等人通过对人类-啮齿动物体细胞杂交组进行 PCR 分析（1994） 将人类 CLK2 基因对应到 1 号染色体。

辻川等人（1998） 确定 CLK2 和 AMP 激活蛋白激酶基因 α-2（PRKAA2; 600497） 位于 D1S2890 和 D1S2801 之间大约 2.6 cM 的相同间隔内。 PRKAA2 基因位于 1p31。

塔尔梅奇等人（1998）通过荧光原位杂交将CLK2基因定位到染色体1q21。

▼ 基因功能

SHANK3（606230） 的单倍体不足会导致 Phelan-McDermid 综合征（PHMDS; 606232） 的神经学特征，包括自闭症谱系障碍的风险（参见 209850）。 Bidinosti 等人使用培养的大鼠和小鼠神经元（2016） 表明 Shank3 的敲低导致 Clk2 泛素化依赖性降解减少。 Clk2 水平升高会导致 B56-β（PPP2R5B；601644）（蛋白磷酸酶 2A（PP2A） 的调节亚基）的磷酸化和激活增加。 PP2A 的激活导致 Akt（参见 164730）和 mTORC1 通路中的蛋白质（参见 601231）过度去磷酸化和失活。 Shank3 的敲低还降低了培养的啮齿动物神经元中的微型兴奋性突触后电流频率。 与对照组相比，来自 2 名无关 PMDS 患者的诱导多能干细胞的人类神经元显示 AKT 磷酸化降低，自发兴奋性突触后电流频率降低。 AKT 的药理学激活或 CLK2 的抑制可恢复 SHANK3 缺陷的啮齿动物和人类神经元中的 AKT 磷酸化和突触活性。 IGF1 治疗还以 Akt 依赖性方式恢复了 Shank3 敲低神经元的正常树突棘密度。 缺乏主要 Shank3 同工型表达的小鼠的神经元具有过多的 Clk2 蛋白和活性，并且突触体部分中的 Akt 磷酸化降低。 对 Clk2 的药理学抑制显着降低了突变小鼠的自我梳理能力并增加了正常社会行为，并增加了突变突触体部分中的 Akt 磷酸化。

▼ 细胞遗传学

诺斯旺等人（2001） 报道了一位患有智力低下、共济失调和脑萎缩的女性的 t（1;19）（q21.3;q13.2） 易位。 断点的序列分析揭示了 Alu 重复介导的重组机制，导致 CLK2 和 PAFAH1B3（603074） 截短，其基因产物作为异源三聚体 G 蛋白复合物 PAFAH1B 的一部分与 LIS1（601545） 相互作用。 一个表达的融合基因编码 PAFAH1B3 的前 136 个氨基酸，随后编码完整的 CLK2 蛋白。 截短的 PAFAH1B3 蛋白失去了与 LIS1 相互作用的潜力，而 CLK2 活性在融合蛋白中得以保留。 这些数据强调了 PAFAH1B 在大脑发育和功能中的重要性。