锥杆营养不良 6; CORD6
视网膜锥体营养不良 2; RCD2
有证据表明锥杆营养不良-6（CORD6）是由视网膜鸟苷酸环化酶基因（GUCY2D）杂合突变引起的；600179）在染色体 17p13 上。
GUCY2D基因纯合突变通常导致Leber先天性黑蒙-1（LCA1; 204000）。
有关视锥杆营养不良的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 120970。
▼ 临床特征
Small 和 Gehrs（1996）研究了田纳西州东部的一个家庭，该家庭的多代中有 34 名成员患有作者所说的“常染色体显性进行性视锥细胞变性”。症状通常在生命的第一个十年开始，并慢慢进展到中年。检眼镜检查结果主要包括黄斑颗粒度或中央黄斑萎缩。明视全视野视网膜电图（ERG）对于诊断很重要，尽管 ERG 测量结果因人而异。所有受影响个体的中心凹 ERG 振幅异常低，或者中心凹/中心凹旁比率异常。作者评论说，没有任何一项测试或发现对于准确诊断该疾病是完全敏感或特异的。特别是在受影响较轻的受试者中，一系列症状、发现和测试结果被用来诊断常染色体显性锥体变性。
Gregory-Evans 等人（2000）描述了最初由 Kelsell 等人（1997）与 CORD6 相关的家族的临床特征。除了儿童期发病的 CORD 临床和视网膜电图特征外，受影响的个体还出现中度近视和摆动性眼球震颤。在研究的 10 名受影响家庭成员中，最年轻的 4 名（14 至 47 岁）可记录视网膜电图（ERG）。在所有 4 个人中，视锥细胞 ERG 比视杆细胞 ERG 受到更严重的影响。可以对最年轻的受影响家庭成员（14 岁）进行色觉测试；它没有显示出蓝色歧视，但保留了显着的红绿歧视。作者得出结论，与 GUCY2D 相关的 CRD 表型在临床上不同于与其他显性 CRD 基因座相关的表型。他们推测，不寻常的视网膜电图反应可能表明 GUCY2D 的这种突变与光感受器突触传递到二级神经元的早期缺陷有关。
Perrault等（1998）研究了一个家族，该家族的3代中有6名成员在生命的前10年表现出早期视锥细胞功能障碍，其特征是视力下降、严重的色盲和畏光。在那个阶段，检眼镜检查并不具体。相反，电生理测试显示明视功能明显丧失，暗视功能相对较好地保留，并且视野显示出一致的中央暗点。在第二个和第三个十年里，视力急剧下降，色觉缺陷包括色盲，妨碍了正常的教育和职业培训。40岁后，观察到周边视野丧失和进行性夜盲症，并且ERG变得无法记录。
Ugur Iseri等（2010）报道了一个土耳其近亲家庭分离常染色体隐性遗传性CORD，2代中有6名成员受影响。所有受影响的个体均出现视力急剧下降、色盲和夜盲症，以及不同程度的畏光、骨针形成、视网膜血管衰减、视网膜变性以及黄斑和脉络膜视网膜萎缩，并伴有 ERG 视锥细胞和视杆细胞反应降低。没有患者出生时失明，根据家族史，视力丧失程度有所减轻但稳定。
▼ 测绘
Kelsell等人（1997）对一个患有常染色体显性锥杆营养不良症的4代英国家族进行了遗传连锁分析。该疾病发病较早，7 岁前报告中央视力丧失，并在晚年发展至周边视野。在 17p13-p12 上发现了 8 个标记位点的连锁。使用标记基因座 D17S1844 获得的最大 2 点 Lod 得分为 5.93，无重组。用侧翼标记位点鉴定的关键重组体将疾病基因置于估计的 8 cM 间隔内。这种疾病的定位，被他们命名为 CORD6，与之前归因于 Leber 先天性黑蒙（位于 17p13）、中央乳晕脉络膜营养不良（215500）（已对应到 17p）和显性锥体营养不良（600977）（已对应到 17p）的区域重叠。被对应到17p13-p12。
Small et al.（1996）证明了与田纳西州东部大家庭中染色体 17p 区域的联系，该家庭有 34 个受影响的成员。标记 D17S796 在 theta = 0.04 处的对数值为 4.21。他们指出，缺陷位于恢复基因（179618）的一般区域，该区域对应到17p13.1，因此是这种疾病中一个有吸引力的候选基因。Udar 等人（2003）对田纳西州东部家族中 38 名受影响和 32 名未受影响的成员进行了基因分型，这些成员患有进行性视锥细胞营养不良，最初由 Small 和 Gehrs（1996）报道，并通过单倍型分析确定了 D17S938 和他们指定的 CORD5NU26 标记之间的关键区间，该区间包含候选GUCY2D基因。
在分离常染色体显性锥杆营养不良的 3 代家族中，Perrault 等人（1998）在 GUC2D 基因区域的 2 个标记的重组分数为零时获得了 2.71 的最大 lod 分数。
在一个分离常染色体隐性遗传 CORD 的土耳其近亲家系中，Ugur Iseri 等人（2010）在染色体 17p13.3-p11.2 处获得了 4.23 的全基因组多点 Lod 评分。额外的基因分型将位点细化至标记 D17S1828 和 D17S1791 之间的 5.34 Mb 间隔，最大 2 点和多点 lod 分数分别为 4.57 和 5.48。
▼ 分子遗传学
在Kelsell等人（1997）最初报道的英国家系和3个无亲缘关系的视锥杆营养不良家系中，Kelsell等人（1998）在GUCY2D基因中发现了2个不同的杂合突变（分别为600179.0005和600179.0006）。
Udar等人（2003）对来自2个视锥细胞营养不良家族的受影响个体的整个GUCY2D基因进行了测序，其中1个是最初由Small和Gehrs（1996）报道的田纳西州东部家族，并鉴定了每个家族中的杂合突变（分别为600179.0006和600179.0008）。
在常染色体显性锥杆营养不良的第 3 代家族的受影响成员中，Perrault 等人（1998）发现了一个复杂的突变事件，涉及单个外显子内的 3 个连续错义突变（600179.0007）。该突变被认为代表基因转换事件。
在将常染色体隐性 CORD 对应到染色体 17p13.3-p11.2 的土耳其近亲家庭的受影响成员中，Ugur Iseri 等人（2010）鉴定出 GUCY2D 基因中错义突变（600179.0010）的纯合性。
▼ 基因型/表型相关性
Downes et al.（2001）描述了4个英国家族的表型和电生理反应，其中3个家族的GUCY2D基因有R838C突变（600179.0006），1个家族有R838H突变（600179.0008）。尽管受试者在强光下终生视力不佳，但大多数人直到十几岁之后才出现视力大幅下降。眼底异常仅限于黄斑中央，并且随着年龄的增长，中央萎缩逐渐增加。电生理测试显示，即使在老年受试者中，视锥细胞功能也明显丧失，只有极少的视杆受累。作者得出结论，与 GUCY2D 中 R838C 或 R838H 突变的常染色体显性锥杆营养不良相关的表型是独特的，主要涉及锥体系统。具有 R838C 突变的 3 个家族的严重程度存在一些差异。具有R838C或R838H突变的家族的表型比之前描述的GUCY2D中具有E837D/R838S突变（600179.0005）的家族要温和得多。
