转醛醇酶1；TALDO1

HGNC 批准基因符号：TALDO1

细胞遗传学定位：11p15.5 基因组坐标（GRCh38）：11:747,464-765,012（来自 NCBI）

▼ 说明

转醛醇酶（EC 2.2.1.2）是戊糖磷酸途径的关键酶，负责生成还原当量以保护细胞完整性免受活性氧中间体的影响（Banki et al., 1997）。

▼ 克隆与表达

Banki等人（1994）克隆了TALDO1基因。推导的 336 个氨基酸蛋白质的预测分子量为 38 kD，与 37 kD 酵母转醛醇酶具有 58% 的整体序列同源性。

Kusuda et al.（1998）分离了TALDO1同源基因的cDNA，并确定了覆盖完整编码区的核苷酸序列。

▼ 基因结构

Banki等人（1994）确定，与无内含子酵母转醛醇酶基因不同，人类TALDO1基因包含5个外显子，其中第二个和第三个外显子是通过插入逆转录转座元件而形成的。在人类转醛醇酶基因编码序列中检测到逆转录转座子证明了这些重复元件在真核基因组进化中的重要性。

▼ 测绘

通过人/小鼠体细胞杂交DNA的Southern印迹分析，Banki等人（1997）将TALDO1定位到11pter-p13区域。通过荧光原位杂交（FISH），他们将定位范围缩小到11p15.5-p15.4。在染色体 1 的假基因位点（TALDOP1）中鉴定出以多聚腺苷酸尾终止的外显子 5 的截短突变片段。小鼠/人体细胞杂交体的 RT-PCR 研究揭示了该染色体上功能基因的存在11 及其在染色体 1 上的缺失。辐射杂种的作图将 TALDO1 放置在 11p15 上的标记 WI-1421 和 D11S922 之间。

Kusuda et al.（1997）通过FISH得出功能性TALDO1基因位于1p34.1-p33。Kusuda et al.（1998）将一个旁系同源基因定位到11p15，其中Banki et al.（1997）定位了TALDO1基因。Kusuda et al.（1998）将染色体11上的基因符号为TALDOR（TALDO相关）。TLDOR的外显子序列与TALDO的外显子序列几乎相同，但其对应于TALDO的外显子4和5的外显子被发现被4个内含子分裂。

Kusuda et al.（1998）通过以cDNA为探针的FISH表明，小鼠转醛醇酶基因作为单拷贝基因定位于染色体7的F3-F4条带。已知该染色体区域与人类染色体 11p15 而不是 1p34.1-p33 同线性，表明 TLDOR 是其祖先形式。TLDOR的存在意味着哺乳动物转醛醇酶基因在啮齿类动物和灵长类动物分化后出现了重复。Hashimoto（1998）得出结论，功能性TALDO基因位于人类染色体11上，而假基因位于人类染色体1上。

▼ 分子遗传学

Verhoeven et al.（2001）描述了一位患有转醛醇酶缺乏症（TALDOD；606003）由TALDO1基因中纯合的3-bp缺失（602063.0001）引起，导致转醛醇酶蛋白171位丝氨酸缺失。这种氨基酸在物种之间是不变的，并且位于保守区域，表明它对酶活性的重要性。

Wamelink 等人（2008）在一名阿拉伯近亲父母所生的患有转醛醇酶缺陷的男婴中鉴定出了错义突变（R192C；R192C；602063.0005）在TALDO1基因中。父母无法参加测试。在 210 个对照等位基因中未检测到该突变。Al-Shamsi 等人（2015）在来自 3 个沙特阿拉伯血统近亲家庭的 4 名患有转醛醇酶缺陷的患者中，鉴定出 TALDO1 基因中 R192C 突变的纯合性。该突变是通过全外显子组和/或桑格测序发现的，与所有 3 个家族的疾病分离。

Eyaid等人（2013）在来自沙特阿拉伯6个转醛醇酶缺陷家族的12名患者中鉴定出TALDO1基因（602063.0002）的移码突变纯合性。

Lee-Barber et al.（2019）通过对一名患有转醛酶缺陷的 13 个月大男孩进行全外显子组测序，鉴定出先前发现的 3 bp 缺失（602063.0001）的复合杂合性和一个新的错义突变（G311W；602063.0003）在TALDO1基因中。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。

Banne等人（2016）在阿拉伯近亲父母所生的患有转醛醇酶缺陷的男婴中发现了纯合性无义突变（Y223X；602063.0004）在TALDO1基因中。父母的突变是杂合的。

▼ 动物模型

Perl等（2006）发现Taldo1缺失小鼠发育正常，但雄性小鼠由于线粒体功能和结构缺陷而无法生育。Taldo1缺失的精子活力降低与线粒体活性氧中间体产生减少、钙水平降低、细胞内酸中毒和碳酸酐酶IV（CA4；CA4;）的代偿性下调有关。114760）以及Cd38（107270）和γ-谷氨酰转移酶（GGT1; 612346）。

Hanczko et al.（2009）发现，与野生型小鼠相比，Taldo1 -/- 和 Taldo1 +/- 小鼠脂肪变性、脂肪性肝炎、肝硬化、不典型增生和肝细胞癌的自发发展增加。质谱和流式细胞术分析表明，Taldo1 缺陷会导致 NADPH 和谷胱甘肽耗尽、一氧化氮生成减少、肝线粒体功能障碍以及 ATP/ADP 比率降低。Taldo1 -/- 肝脏中Jun（165160）表达增加，Jun、Afp（104150）、醛糖还原酶（AKR1B1；Taldo1 -/- 肝癌中（103880）增加。然而，β-catenin（CTNNB1;）的磷酸化 116806）在 Taldo1 -/- 肝脏和肝癌中减少。Taldo1 -/- 肝细胞对Fas（134637）依赖性细胞凋亡具有抵抗力，并且Taldo1 -/- 小鼠更容易发生对乙酰氨基酚（APAP）诱导的肝衰竭。在 Taldo1 -/- 小鼠中，终身施用 N-乙酰半胱氨酸可预防 APAP 诱导的肝衰竭，逆转 Fas 依赖性肝细胞凋亡，并阻止肝癌发生。

▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：

.0001 转醛醇酶缺乏

TALDO1、3-BP DEL、512CCT

Verhoeven et al.（2001）在健康的土耳其近亲父母的第一个孩子中证实了转醛醇酶缺乏症（TALDOD；606003）由TALDO1基因中的纯合3-bp缺失引起，导致转醛醇酶蛋白中ser171丢失。出生后不久，患者接受了主动脉缩窄手术矫正。几个月后，她出现肝脾肿大。尿液、血浆和脑脊液样本中发现多种戊糖水平升高。10岁时，患者出现多处皮肤毛细血管扩张、肝脾肿大、阴蒂增大。她患有持续性血小板减少症，这被认为是由肝脾肿大导致的脾脏积聚引起的。

Lee-Barber et al.（2019）通过对一名患有转醛酶缺陷的 13 个月大男孩进行全外显子组测序，发现了 TALDO1 基因的复合杂合突变：母系遗传的 3 bp 缺失（c.512_514delCCT），导致ser171（Ser171del）的缺失和父系遗传的c.931G-T颠换，导致高度保守的疏水簇内的gly311到trp（G311W）取代，这有助于β链堆积。GnomAD 数据库中未报告 G311W 变体。

.0002 转醛醇酶缺乏

TALDO1，1-BP DEL，793C

来自沙特阿拉伯 6 个家庭的 12 名转醛醇酶缺乏症患者（TALDOD；606003），Eyaid et al.（2013）利用自合子分析鉴定了TALDO1基因中的纯合突变：c.793delC处的单bp缺失，导致移码提前终止（p.Gln265ArgfsTer56）。该突变与所有患者的表型完全分离，单倍型分析证实了创始人效应。该表型的特点是生长迟缓、畸形、皮肤松弛、先天性心脏病、肝脾肿大、全血细胞减少和出血倾向。

.0003 转醛醇酶缺乏

TALDO1、GLY311TRP

讨论 TALDO1 基因中的 c.931G-T 颠换，导致 gly311-to-trp（G311W）替换，该替换在转醛醇酶缺乏症（TALDOD；TALDOD；606003），Lee-Barber 等人（2019），参见 602063.0001。

.0004 转醛醇酶缺乏

TALDO1、TYR223TER

阿拉伯近亲父母所生婴儿患有转醛醇酶缺乏症（TALDOD；606003），Banne et al.（2016）在TALDO1基因的外显子6中鉴定出纯合的c.669C-G颠换（c.669C-G, NM_006755.1），导致tyr223-to-ter（Y223X）取代。通过纯合性作图和桑格测序鉴定出该突变在父母中以杂合状态存在。该突变预计会导致无义介导的 mRNA 衰变。患者的尿液多元醇检测显示景天庚酮糖和赤藓酸升高至低于检测水平。

.0005 转醛醇酶缺乏

TALDO1、TYR192CYS

对一名阿拉伯近亲父母所生的患有转醛醇酶缺乏症的男婴进行全外显子组测序（TALDOD；606003），Wamelink 等人（2008）鉴定了 TALDO1 基因外显子 5 中 c.574C-T 转变的假定纯合性，导致 arg192-to-cys（R192C）取代。父母无法参加测试。在 210 个对照染色体中未发现该突变。

Al-Shamsi 等人（2015）在来自 3 个沙特阿拉伯血统近亲家庭的 4 名患有转醛醇酶缺陷的患者中，鉴定了 TALDO1 基因保守残基处 R192C 突变的纯合性。该突变通过全外显子组和/或桑格测序鉴定，在所有 3 个家族中均与疾病分离。