伴有或不伴有肌张力低下、癫痫发作和小脑萎缩的神经发育障碍; NEDHSCA

糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷 13；GPIBD13
智力发育障碍，常染色体隐性遗传 53，前；MRT53，前
智力低下，常染色体隐性遗传 53，前

本条目使用数字符号（#）是因为有证据表明伴有或不伴有肌张力低下、癫痫发作和小脑萎缩的神经发育障碍（NEDHHSCA）是由染色体 4p16 上 PIGG 基因（616918）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

伴有或不伴有肌张力低下、癫痫发作和小脑萎缩的神经发育障碍（NEDHSCA）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是精神运动发育严重迟缓、自婴儿期起明显肌张力低下、大多数患者早发癫痫发作。一些患者可能有其他特征，例如小脑萎缩、共济失调和非特异性畸形特征。NEDHSCA 是由糖基磷脂酰肌醇（GPI）生物合成途径生化缺陷引起的一组类似神经系统疾病之一。部分 NEDHSCA 患者可能具有 Emm-null 血型表型（参见 619812）（Makrythanasis et al., 2016 总结；杜瓦尔等人，2021）。

关于GPI生物合成缺陷的遗传异质性的讨论，参见GPIBD1（610293）。

▼ 临床特征

Daniels等人（1987）报道了一名患有神经系统疾病的29岁法国男子，在常规血液检查中发现其血清中存在天然存在的非典型红细胞抗体（抗Emm）（参见EMM, 619812）。他从未输过血。他的 3 个姐妹的红细胞与他的抗体不相容。Duval 等人（2021）报告了该患者的随访情况，指出他有中度发育迟缓、肌张力低下和严重智力障碍。37岁时，他因不明原因去世。

Makrythanasis et al.（2016）报告了来自3个无血缘关系家庭的5名患者出现智力发育障碍、肌张力减退和早发性癫痫发作。在第一个家庭中，有 2 名同胞出生时出现严重肌张力低下和反射低下，后来在 4 个月大时出现难治性癫痫发作。他们的精神运动发育严重迟缓，智力发育严重受损。每个人都有一些畸形特征，但共同的模式并不明显。脑部影像显示胼胝体变薄，侧脑室不对称。在第二个家庭中，一名受影响的女孩整体发育不良，精神运动发育迟缓，伴有肌张力低下，语言发育迟缓，并具有自闭症特征。她在 10 个月大时出现癫痫发作。在第三个家庭中，有 2 名同胞精神运动发育迟缓，并伴有严重的共济失调。只有 1 人出现过一次癫痫发作。脑部影像学显示小脑发育不全和轻度脑萎缩。这些患者的血清碱性磷酸酶均未升高。这些家庭来自不同的种族，包括埃及人、日本人和巴基斯坦人。其中2个家庭是近亲。

赵等人（2017）报告了2名来自巴勒斯坦的无血缘关系父母所生的同胞，患有全面性发育迟缓、轻度至中度智力障碍和言语表达能力差。他们的行走能力延迟了 4 至 5 ，并伴有步态共济失调和平衡困难；弟弟坐轮椅。其他特征包括肌张力低下和 2 个月左右出现频繁的强直性癫痫发作。两名患者的癫痫发作在 6 个月大时逐渐减少，并在 9 个月大时完全消失。不同的畸形特征包括距离过远、斜视、内眦赘皮、上睑下垂、远视、额叶隆起、鼻梁凹陷、宽鼻子、薄上唇、足部畸形和关节活动过度。脑成像显示小脑萎缩、皮质萎缩和白质损失。血清碱性磷酸酶在正常范围。通过基因分析，妹妹也被证实患有MCAD（201450）。Lane等（2021）发现Zhao等（2017）报道的同胞的红细胞上缺乏Emm（见EMM，619812），尽管血浆中未检测到抗Emm抗体。

Tremblay-Laganiere et al.（2021）报道了来自18个科的22个个体，包括2个同胞对和1个同胞三人组。临床特征包括发育迟缓和智力障碍（20/20）、肌张力低下（12/21）、癫痫发作（13/21）、小脑萎缩（8/21）和共济失调（9/21）。14%或更多的患者群体中发现的其他特征包括眼球震颤（8/21）、斜视（5/21）、震颤（5/21）、深腱反射减弱（5/21）、小头畸形（3/21）、自闭症谱系障碍（3/21）和身材矮小（3/21）。

▼ 遗传

Makrythanasis et al.（2016）报道的NEDHSCA在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在一名患有 NEDHSCA 和 EMM-红细胞表型的 37 岁法国男性中（Daniels et al., 1987），Duval et al.（2021）在 PIGG 基因中发现了纯合错义突变（H214Y；616918.0009）。该突变是通过全外显子组测序发现的，公共数据库中不存在该突变。对患者红细胞的流式细胞术分析证实不存在 Emm 抗原，而 CD59 则正常表达。

Makrythanasis等人（2016）在来自2个非亲属近亲家庭的4名NEDHCA患者中鉴定出PIGG基因的2个不同的纯合突变（616918.0001和616918.0003）。来自第三个家庭的一名患者是复合杂合子，存在错义突变（616918.0002）和包含PIGG基因的大缺失。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。对来自两个家族的患者细胞的研究表明，H7 和 H7' GPI 前体的异常积累，并且缺乏 H8，这与 PIGG 功能的丧失一致。这些缺陷在用野生型PIGG转染后得到恢复。然而，患者细胞显示出正常的 GPI 锚定蛋白，表明 PIGG 的缺失不会影响这些蛋白的细胞表面水平；总体GPI结构也正常。

在 2 名患有 NEDHSCA 的同胞中，Zhao 等人（2017）在 PIGG 基因中发现了一个纯合无义突变（W547X；616918.0008）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。与对照和杂合亲本相比，PIGG 的表达降低，表明无义介导的 mRNA 衰减和功能丧失效应。对患者粒细胞的流式细胞分析未显示 GPI 锚定的显着表达模式发生改变，而患者成纤维细胞显示 GPI 锚定蛋白水平降低，表明存在细胞特异性效应。Lane等（2021）重新检查了Zhao等（2017）报告的患者（其中一个是先证者5）的红细胞，确定他们缺乏Emm抗原，从而使同胞具有Emm-null血型表型（见619812），尽管在患者血浆中未检测到抗Emm抗体。

Tremblay-Laganiere 等人（2021）在 22 个个体（包括 2 个同胞对和 1 个同胞三人组）中发现了 PIGG 基因的双等位基因突变，这些个体来自 19 个 NEDHSCA 无关的家族。19个家庭中有9个是近亲结婚。这些突变包括11个错义突变、10个无义突变和1个剪接突变（参见例如616918.0004和616918.0010-616918.0011）。PIGG 蛋白的金属结合结构域和 GPI 乙醇胺磷酸转移酶 2 结构域周围存在较高密度的变体。

▼ 基因型/表型相关性

Tremblay-Laganiere 等人（2021）通过将带有患者突变的 PIGG cDNA 转染到 PIGO/PIGG 双敲除 HEK293 细胞中，测试了 NEDHSCA 患者中鉴定的 PIGG 突变的残留酶功能。10 个突变导致酶活性无效，1 个突变导致活性严重降低，2 个突变导致活性中度降低，4 个突变导致活性轻度降低，2 个突变导致活性轻微降低或无降低。Tremblay-Laganiere 等人（2021）发现，携带与 PIGG 活性为零或严重降低相关的突变的患者，出现小脑萎缩、癫痫发作、震颤、眼球震颤、畸形、小头畸形和身材矮小的可能性较高。PIGG 酶活性下降较轻的患者出现自闭症特征的可能性较高。总体而言，酶功能为零或严重降低的个体比酶功能降低程度较低的个体表现出显着更多的表型特征。