糖尿病和耳聋是母系遗传的; MIDD

母婴遗传的糖尿病耳聋综合症
巴林格-华莱士综合症
II 型糖尿病，伴耳聋
非胰岛素依赖性糖尿病伴耳聋
患有耳聋的 NIDDM

▼ 正文

该条目使用了数字符号（#），因为有证据表明该疾病可能是由多个线粒体基因突变引起的，包括 MTTL1（590050）、MTTE（590025）和 MTTK（590060）。

最常见的突变是MTTL1基因中的3243A-G转变（590050.0001）。

▼ 说明

母系遗传性糖尿病耳聋综合征（MIDD）是一种线粒体疾病，其特征是成年后出现感音神经性听力损失和糖尿病。一些患者可能具有线粒体疾病的其他特征，包括色素性视网膜病、上睑下垂、心肌病、肌病、肾脏问题和神经精神症状（Ballinger et al., 1992；里尔登等人，1992；Guillausseau 等，2001）。

Wolfram 综合征（参见 222300）、Rogers 综合征（249270）和 Herrmann 综合征（172500）观察到糖尿病与耳聋的关联，但这 3 种疾病都有其他临床表现。

▼ 临床特征

Kressmann（1976）报道了一个大家族，糖尿病和耳聋已遗传了4代，共有13人受影响。所有受影响患者的临床病史均相同：首发表现为耳聋，从20至30岁开始，双侧感觉性听力损失迅速严重加重。糖尿病在第三个十年后期出现，需要立即或稍后注射胰岛素。当时，20岁以下的第四代人没有出现耳聋或糖尿病的情况。没有一个谱系成员患有上睑下垂、眼肌麻痹或肌肉无力。Negrier等人（1998）对该家族成员的重新检查表明，骨骼肌活检标本上没有参差不齐的红色纤维，并且电子显微镜下的脂质储存非常有限。

Ballinger 等人（1992）描述了一个家庭，其中一位母亲、她由 2 位丈夫生下的所有 6 个孩子以及 1 个女儿的孙女都患有糖尿病和耳聋。除一名男性在 43 岁左右首次诊断出糖尿病外，糖尿病的发病年龄在 20 至 30 岁之间。耳聋的特点未明确。（Wallace（1992）指出听力损失是神经感觉性的，且发病较晚；然而，耳聋通常先于糖尿病发生。）家系中没有成员患有上睑下垂、眼肌麻痹或肌肉无力，这些都是其他线粒体缺失综合征的特征。第一代发生梗塞，第二代有 1 名成员发生梗塞。其中 1 名患者服用齐多夫定（400-500 mg/d）（一种已知的线粒体复制抑制剂）与全血细胞减少症相关。

Van den Ouweland 等人（1992）观察到荷兰一个家庭的 3 代人都患有母系遗传的 II 型糖尿病和耳聋。一名患有非胰岛素依赖型糖尿病的妇女的所有 9 个孩子均患有 NIDDM 和耳聋；一位女性的两个孙子也有这种结合。糖尿病受试者均未出现视神经萎缩、智力低下、光性肌阵挛、癫痫或肌病。

Reardon et al.（1992）描述了一个患有 MIDD 的家庭。糖尿病与 3 代 7 人的耳聋相关，但只有其中一些人可供研究。循环胰岛素水平降低是此类多系统疾病的一个表现特征，但没有明显的神经系统受累。先证者在二十多岁时出现糖尿病并接受胰岛素治疗。在他三十多岁的时候，注意到进行性双侧听力障碍。心电图显示左束支传导阻滞，在 43 岁去世前不久，超声心动图诊断为心肌病。一些受影响的家庭成员被发现患有椒盐样视网膜病变。

Schulz 等人（1993）报告了一名 47 岁聋哑男子的病例，他因首次急性高血糖症状入院。他二十岁出头就开始出现进行性双侧感音神经性听力损失。他有2年头晕、步态不稳和癫痫病史。他还患有视网膜色素变性，视力正常，但视野向心变窄、眼外肌麻痹、前庭功能受损和构音障碍。

Velho等人（1996）报道了5个法国血统，其常见的3243A-G突变与不同的临床特征相关，从正常的糖耐量到需要胰岛素的糖尿病。他们描述了受影响成员的临床表型，并对 7 名突变阳性个体的胰岛素分泌和胰岛素敏感性进行了详细评估，这些个体的糖耐量范围从正常到受损到 NIDDM。所有受试者，包括具有正常葡萄糖耐量的受试者，在至少一项测试中表现出胰岛素分泌异常。Velho等人（1996）的数据表明，葡萄糖调节的胰岛素分泌缺陷是突变携带者的早期且可能的主要异常。他们推测这种缺陷可能是由于氧化磷酸化的逐渐减少造成的，并且可能与β细胞的葡萄糖感应机制有关。

Guillausseau等（2001）通过法国16个内科和糖尿病及代谢病科室查明了54名II型糖尿病患者，发现了3243个mtDNA突变。平均而言，患有母系遗传糖尿病和耳聋的患者在糖尿病发病时很年轻，并且体重指数正常或较低。没有人肥胖。73%的先证者发现母亲有糖尿病家族史。87% 的糖尿病患者在发病时不依赖胰岛素；然而，46% 的患者在发病时患有非胰岛素依赖性疾病，但在平均持续时间约 10 年后进展为胰岛素治疗。几乎所有患者都存在神经感觉性听力损失。86%接受眼科检查的患者发现黄斑型营养不良（MIDD的一种特殊视网膜病变）。43% 存在肌病，15% 存在心肌病，18% 存在神经精神症状（51 人中有 9 人）。虽然接受过眼科检查的患者中糖尿病视网膜病变的患病率为 8%，低于平均糖尿病病程 12 年后的预期百分比，但肾脏疾病的患病率为 28%。这表明特定的肾脏受累是由线粒体疾病引起的。Fischel-Ghodsian（2001）建议早期使用肾保护剂（如血管紧张素转换酶抑制剂）治疗可能有益于预防肾脏疾病。

Ogun等人（2012）报道了一名54岁女性，其携带3243A-G MTTL1异质态突变（骨骼肌中40%），她从十几岁开始就有上睑下垂，四十多岁时病情恶化。她从二十出头起就有听力损失。尽管视力正常，但眼底镜检查显示黄斑营养不良，双眼黄斑周围有视网膜萎缩，这是 MIDD 的特征。她没有心脏病或糖尿病，但她的母亲和兄弟都有耳聋，她的兄弟患有糖尿病。

▼ 遗传

Ballinger等人（1992）报道的MIDD家族中的遗传模式与线粒体遗传一致，只是通过母系。

非胰岛素依赖型糖尿病患者的母亲比其父亲更有可能受到影响，这一事实表明了线粒体突变在糖尿病中的含义（Alcolado 和 Alcolado，1991）。

▼ 发病机制

Ballinger等人（1994）重新研究了他们的原始家族，并证明mtDNA缺失与相关mtDNA重复的共同遗传有关。3种mtDNA形式（正常、缺失和重复）的水平在家庭成员之间以及家庭成员内的组织之间存在差异。复制和删除的分子共享相同的断点连接，np4398/14822。复制的分子被认为有一个 6.1 kb 的插入，它复制了重链起点 O（H），但不复制轻链起点 O（L）。似乎随着年龄的增长，删除的分子在有丝分裂后组织中积累，可能导致组织 OXPHOS 逐渐下降。当胰腺 β 细胞的线粒体 ATP 生成量低于葡萄糖“感应”所需的水平时，就会发生糖尿病。

▼ 分子遗传学

Ballinger et al.（1992）在患有母系遗传糖尿病和耳聋的家庭受影响成员中发现了10.4 kb mtDNA缺失（核苷酸4398-14822），该缺失在高水平遗传到3代中是独一无二的，事实上该缺失缺少线粒体DNA复制轻链起点O（L）。缺失的母系遗传及其清晰的复制与生化研究存在很大差异，生化研究表明O（L）对于哺乳动物线粒体DNA复制至关重要。这些患者的线粒体蛋白质合成受到抑制。在大鼠中，链脲佐菌素会损害 mtDNA 复制、转录和 OXPHOS 功能，导致糖尿病，这一发现提示了 OXPHOS 抑制对胰岛细胞功能的有害影响。

Negrier et al.（1998）报道了一个患有母系遗传糖尿病和耳聋的家庭成员中存在与 4.6 kb 串联重复相关的 9.2 kb mtDNA 的部分串联三倍体。Kressmann（1976）此前曾报道过该家族。

MTTL1 基因突变

van den Ouweland et al.（1992）在一个患有 MIDD 的荷兰家族的 3 代中证明了 MTTL1 基因（3243A-G；590050.0001）。3243 bp mtDNA 突变最常见于 MELAS 综合征患者（540000）。表型差异的原因尚不清楚。在他们的家族中，van den Ouweland 等人（1992）在 tRNA（lys）的保守核苷酸位置 8334 处发现了第二个 mtDNA 突变。这种同质突变在 75 个对照中不存在。由于它存在于一名未受影响的家庭成员（祖母的妹妹）中，因此它与该疾病无关，但可能与 tRNA（leu-UUR）突变结合导致表型。同一个荷兰小组（\'t Hart et al., 1996）检查了 3243 突变的异质性水平是否随着年龄的增长而变化。他们比较了最近采集的外周血 DNA 样本和 1.5 至 6 年前采集的 18 名携带该突变的个体的 DNA 样本。他们发现这 18 个人中有 17 人的衰老程度有所下降（p = 0.001）。数据表明对携带高水平 3243 突变的造血细胞进行连续选择。因此Hart et al.（1996）得出的结论是，如果分析老年人外周血的DNA，异质性水平可能会下降到检测水平以下。他们发现口腔粘膜细胞的 DNA 是一个很好的替代品，因为 3243 突变的异质性水平平均比外周血 DNA 的异质性水平高 1.5 倍。

Reardon et al.（1992）在一个 MIDD 家系中发现了 MTTL1 基因的 3243A-G 突变。在所有 3 名糖尿病患者和先证者的死后组织中都发现了该突变。在女性患者的 7 个后代中也发现了这种情况，但在男性先证者的 2 个孩子中没有发现。

为了确定致病性mtDNA分子的百分比水平是否是由纯粹随机过程引起的，Chinnery等人（1999）研究了一个患有母系遗传糖尿病和耳聋的家庭的5名成员中3243A-G点突变的组织分布。这些个体表现出突变的非随机组织分布，骨骼肌中水平最高，其次是毛囊和颊粘膜，血液中水平最低。据计算，在一个家族中观察到任何严格等级制度的概率非常小，这使得作者认为 3243A-G 突变的分布不仅仅由随机过程决定。由于毛囊中突变 mtDNA 的水平与肌肉中的水平最相似，作者认为毛囊可能是无创定量 3243A-G 突变的最佳组织。

Sue et al.（1993）和Schulz et al.（1993）在受影响的个体中鉴定出3243A-G突变。

Velho等人（1996）在5个法国白人血统的50个测试成员中的25个中检测到了mt3243突变。

MTTE 基因突变

Vialettes et al.（1997）在一名成年发病的 IDDM 和严重肌病先证者中发现了 MTTE 基因（590025.0001）的 14709T-C 突变。该患者还被发现患有亚临床高频听力障碍，表明患有母系遗传的糖尿病和耳聋。

MTTK 基因突变

Kameoka等人（1998）在母系遗传性糖尿病和耳聋患者中发现了MTTK基因（590060.0005）的8396A-G突变。