激活素 A 受体，IB 型; ACVR1B
激活素 A 受体，II 型样激酶 4；ACVRLK4
激活素受体样激酶 4；ALK4
HGNC 批准的基因符号：ACVR1B
细胞遗传学定位：12q13.13 基因组坐标（GRCh38）：12:51,951,699-51,997,078（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
参见ACVRL1（601284）。十个 Dijke 等人（1993）鉴定了编码 4 个假定的跨膜 Ser/thr 激酶的人类 cDNA 克隆。他们使用基于人类激活素受体 II 型（参见 102581）和线虫 Daf-1 基因产物的简并 DNA 引物，PCR 扩增了人类红白血病（HEL）细胞的 mRNA，该细胞类型已知对激活素（147290）和线虫 Daf-1 都有反应。转化生长因子-β（190180）。他们的 ALK4 基因部分克隆编码 383 个氨基酸的多肽，具有截短的胞外结构域，但序列和结构域与他们克隆的其他 3 个 ALK 基因相似。ALK1、ALK2（102576）、ALK3（601299）和 ALK4 与 II 型和 IIB 型激活素受体、TGF-β 受体（参见 190181）和 Daf-1 在其激酶结构域中具有约 40% 的序列同一性，但共享 60 至 79 个序列% 序列同一性，十个 Dijke 等人（1993）建议 ALK 基因产物形成受体丝氨酸/苏氨酸激酶亚家族。通过Northern分析，10 Dijke et al.（1993）表明ALK4在许多组织中表达，其中在人肾、胰腺、脑、肺和肝中表达最强。
Xu等人（1994）提出了ACVRLK4（他们将其命名为SKR2）的完整氨基酸序列，并描述了其基因组结构。他们发现不同的预测 SKR2 基因产物是在不同激酶亚域处截短的单体，这些亚域的激酶活性和潜在的丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸磷酸化位点各不相同。Xu等人（1994）的SKR2基因组结构和cDNA克隆表明，在3个C末端编码外显子/内含子连接处的每个替代外显子上添加poly（A）可能是I型和II型受体的共同特征基因。研究人员认为，这种多样性可能会增加受体家族中各个配体的生物效应的异质性。
▼ 基因结构
Xu等人（1994）确定ACVR1B基因包含11个外显子，并且他们鉴定了在一些ACVR1B剪接变体中使用的替代外显子8b、9b和10b。
Su et al.（2001）确定ACVR1B基因包含9个外显子，跨度超过23 kb。
▼ 测绘
Roijer等人（1998）通过对体细胞杂交作图板中的DNA进行Southern印迹分析，将ACVR1B基因定位到染色体12。通过荧光原位杂交，他们将该基因定位于12q13。
▼ 基因功能
Alexander等人（1996）报道了几种截短的ACVR1B受体亚型仅在人类垂体肿瘤中表达，并且大多数此类肿瘤在培养物中不表现出激活素诱导的生长停滞。Zhou et al.（2000）研究了这些截短受体亚型的功能。这些截短受体的瞬时表达抑制了激活素响应报告构建体 3TPLux 的激活素激活转录。当这些截短的ACVR1B受体稳定转染到K562细胞中时，激活素诱导的内源基因junB（165161）的表达被阻断，表明基因表达的抑制也发生在染色体水平。此外，激活素的施用未能引起这些细胞中的生长抑制和G1群体的增加。免疫共沉淀实验表明，截短的I型激活素受体与II型激活素受体形成复合物，但未被磷酸化。Zhou等人（2000）得出结论，截短的ACVR1B亚型主要在人垂体腺瘤中表达，作为显性失活受体发挥作用，干扰野生型受体功能并阻断激活素的抗增殖作用。
Wang et al.（2008）发现miR24-1（MIRN24-1; 609705）在CD34（142230）阳性人脐带血造血祖细胞（HPC）中高表达，通过下调ALK4的表达来调节红白血病K562细胞和HPC中的红系分化。miR24-1 通过与 ALK4 mRNA 3-prime 非翻译区中的至少 1 个推定的 miR24 结合位点结合，在 mRNA 和蛋白质水平上降低 ALK4 表达，并通过降低 ALK4 表达，miR24-1 通过 SMAD2 干扰激活素信号传导（ 601366）磷酸化。茎环RT-PCR分析显示，HPC中成熟miR24-1的表达在分化培养基中培养3天后下降，并且miR24-1表达降低后ALK4表达增加。Wang等（2008）得出结论，miR24通过调节激活素信号抑制红细胞分化并促进HPC增殖。
▼ 分子遗传学
DPC4（600993）已知可介导由β-转化生长因子以及其他TGF-β超家族配体如激活素和骨形态发生蛋白（例如112264）引发的信号。Su等人（2001）描述了胰腺癌中激活素IB型受体的基因结构和新的体细胞突变。这是首次将 ACVR1B 描述为抑癌基因。他们在 95 个胰腺腺癌异种移植物中筛选了纯合缺失。他们发现1携带657 bp（601300.0002）的纯合缺失，包括ACVR1B的整个外显子8。该突变是体细胞突变，并通过患者正常组织和原发性癌症标本的基因组 DNA 研究得到证实。该缺失似乎是 DNA 复制过程中 4 bp 重复序列发生滑移的结果。在85个胰腺癌异种移植物中的29个（34%）和11个胰腺癌细胞系中的5个（45%）中发现涉及ACVR1B基因座的LOH。在1个异种移植物中检测到会导致移码和蛋白质提前终止的5-bp缺失（601300.0001）。该突变是体细胞突变，并在患者相应的原发癌组织中得到证实。
▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：
.0001 胰腺癌，体细胞
ACVR1B，5-BP DEL
在胰腺癌（260350）异种移植物中，Su等（2001）发现ACVR1B基因的密码子387（外显子7）处有5-bp缺失，引起移码和蛋白质提前终止。该突变是体细胞突变，并在患者相应的原发癌组织中得到证实。
.0002 胰腺癌，体细胞
ACVR1B，657-BP DEL
Su et al.(2001)在胰腺腺癌（260350）异种移植物中发现了657 bp的纯合缺失，包括ACVR1B的整个外显子8。该突变是体细胞突变，并通过患者正常组织和原发性癌症标本的基因组 DNA 研究得到证实。
