HESX同源基因1；HESX1

同源基因 ES 细胞中表达的基因

RATHKE POUCH同源基因；RPX

HGNC 批准的基因符号：HESX1

细胞遗传学定位：3p14.3 基因组坐标（GRCh38）：3:57,197,838-57,227,615（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Hermesz等（1996）分离出一个新的小鼠同源基因Hesx1，命名为Rpx（Rathke pouch同源基因）。

Dattani等人（1998）利用与鼠Hesx1基因片段互补的引物筛选人类基因组文库，孤立、克隆并测序了人类HESX1 cDNA。与小鼠和爪蟾序列相比，开放阅读码组由 185 个氨基酸组成，高度保守。序列分析表明存在选择性剪接。

▼ 基因结构

Dattani et al.（1998）确定HESX1基因含有4个编码外显子。

▼ 测绘

Dattani et al.（1998）通过荧光原位杂交将HESX1基因定位到3p21.2-p21.1。

▼ 基因功能

小鼠 Hesx1 是同源基因配对类的成员，在小鼠胚胎发生过程中，随着原肠胚形成开始，在前中线内脏内胚层的一小块细胞中首次表达（Hermesz et al., 1996；Thomas 和 Beddington，1996）；（Dattani 等，1998）。随着原肠胚形成的进行，Hesx1 转录物出现在相邻的外胚层中，该外胚层注定会产生腹侧前脑，并且这种外胚层表达似乎需要来自内脏内胚层的诱导信号。随后，Hesx1 在头端神经皱襞的最前端表达，最终在性交后 9.0 天解析到腹侧间脑。在此阶段，Hesx1 也在口腔外胚层的增厚层中表达，该外胚层将形成 Rathke 囊，即垂体前叶的原基。最终，转录本被限制在 Rathke 袋中。囊袋中 Hesx1 的下调与垂体特异性细胞类型的分化一致。Hermesz等（1996）指出Hesx1是已知最早的垂体原基标记，提示其在垂体的早期决定或分化中发挥作用。由于Hesx1在胚胎前部区域如此动态、如此早期地表达，并且由于其早期表达比注定形成垂体的区域要广泛得多，因此他们推测Hesx1参与了前部（脊索前区）的初始决定。）胚胎区域。另见PITX2（601542）。

Brickman等人（2001）提出的证据表明HESX1是一种启动子特异性转录阻遏蛋白，具有最小的36个氨基酸阻抑结构域，可以抑制含有同源结构域的激活蛋白的活性。

▼ 分子遗传学

中隔视神经发育不良

Dattani等人（1998）在2名患有间隔视神经发育不良的同胞中（182230）发现了HESX1基因的纯合突变（601802.0001）。该突变破坏了 HESX1 结合靶 DNA 的能力。

Tajima等人（2003）在一名患有散发性垂体和视神经发育不全的日本患者中发现了HESX1基因的杂合插入突变（601802.0004）。

无视神经受累的垂体表型

4 例相对轻度垂体发育不全或间隔视神经发育不良的患者，其中包括 2 名兄弟和一名无血缘关系的女孩，仅表现出与脑部异常相关的 GH 缺乏（见 182230），以及一名患有合并垂体激素缺乏但不伴有视神经发育不全或中线脑缺陷的男孩（见 182230）。 CHPD5；参见182230），Thomas等人（2001）在HESX1基因中鉴定出3个杂合突变（分别为601802.0002、601802.0003和601802.0010），所有这些突变都发生在非保守密码子中。所有 3 个家系中的突变均遗传自未受影响的父母，表明外显率不完全。

Carvalho等人（2003）在一名合并垂体激素缺乏症的患者中发现了HESX1基因的纯合突变（601802.0005）。

Sobrier 等人（2006）报道了 2 名无血缘关系的意大利患者的一种与全垂体功能减退症相关的表型，这些患者出生时就出现低血糖癫痫发作和呼吸窘迫并发休克，且家族中有新生儿死亡。MRI 检查显示两名患者的扁平鞍区有垂体前叶发育不全，垂体后叶位置正常。HESX1 外显子及其侧翼内含子区域的测序揭示了 2 种不同的纯合突变，一种是移码（601802.0007），另一种是剪接缺陷（601802.0008）。这些观察结果揭示了一种疾病表型中的 2 个新的 HESX1 突变，其特征是与垂体前叶发育不全相关的危及生命的新生儿病症，但不存在异位垂体后叶和视神经异常，这 2 个特征通常与 HESX1 缺陷相关。

▼ 动物模型

Dattani et al.（1998）通过靶向破坏Hesx1基因产生了Hesx1无效突变体小鼠。缺乏Hesx1的小鼠表现出不同程度的前中枢神经系统缺陷和垂体发育不良。突变体的前脑缩小，无眼或小眼，嗅觉发育缺陷，以及拉特克袋分叉。新生儿的胼胝体、前海马连合以及透明隔表现出异常。作者指出，该表型与人类的视神经发育不良相当。

▼ 等位基因变异体（10个精选例子）：

.0001 化脓性视神经发育不良

HESX1、ARG160CYS

Dattani 等人（1998）在一对兄妹患有完全性视神经发育不良综合征（182230），包括胼胝体发育不全、全垂体功能减退、视神经发育不全和透明隔缺如（先前由 Wales 和 Quarrell 描述）（1996）时发现。 HESX1 基因中的纯合 478C-T 转变，导致 arg160 至 cys（R160C）取代。在该家庭的其他 9 名未受影响的成员中发现了杂合状态的突变，其中包括受影响同胞的父母。研究结果与常染色体隐性遗传模式一致。作者指出，arg160 残基是来自多种真核物种的同源结构域蛋白中最高度保守的残基之一，并且已被证明可以与配对和嵌合 DNA 晶体结构中的 DNA 磷酸主链接触。

.0002 轻度化脓性视神经发育不良

HESX1、SER170LEU

Thomas等人（2001）在患有轻度中隔视神经发育不良的2个兄弟中（182230）发现了HESX1基因中的杂合509C-T转变，导致ser170到leu（S170L）的取代。两兄弟都患有生长激素缺乏症，其中一人还患有视神经发育不全。他们未受影响的母亲也携带该突变，表明外显不完全。在 100 个正常对照中未发现该突变。突变蛋白的凝胶位移分析表明相对 DNA 结合活性显着降低。作者认为轻度表型是杂合突变的结果。

.0003 生长激素缺乏并伴有垂体异常

HESX1、THR181ALA

在一名患有生长激素缺乏症、垂体前叶发育不全、垂体后叶异位或缺如的女孩中，通过 MRI 检查（见 182230），Thomas 等人（2001）在 HESX1 基因中发现了 541A-G 转变，导致 thr181-to- ala（T181A）替代。患者未受影响的母亲和未受影响的同胞也携带该突变，表明外显率不完全；在 100 个对照染色体中未发现该突变。作者认为轻度表型是杂合突变的结果。

.0004 鼻耵聍发育不良

HESX1、2-BP INS、306AG

在一位以垂体和视神经发育不全为特征的日本散发性中隔视神经发育不良患者（182230）中，Tajima等人（2003）在HESX1基因的外显子2中发现了一个杂合的2-bp插入（306AG），导致了一个截短的蛋白质缺少C端同源基因结构域（DNA结合结构域）的102个氨基酸。父母均没有突变。

.0005 垂体激素缺乏症，综合，5

HESX1、ILE26THR

合并垂体激素缺乏症患者（CPHD5；参见 182230），Carvalho 等人（2003）在 HESX1 基因中鉴定出纯合的 77T-C 转变，导致高度保守区域中的 ile26 到 thr 取代。该患者有垂体前叶发育不全和异位垂体后叶，但没有视神经发育不全。患者的父母有血缘关系，一位未患病的姐妹是该突变的杂合子。功能研究表明，突变蛋白与转录抑制受损有关，但与 DNA 结合无关。

.0006 化脓性视神经发育不良

HESX1、1-BP 删除、1684G

Cohen等人（2003）在一名患有鼻中隔发育不良（182230）的患者中，在基因组核苷酸位置1684（1684delG）处发现了一个新的HESX1突变，该突变导致了DNA结合增加的突变蛋白。反过来，这种突变导致 PROP1（601538）依赖性基因活性的抑制增加。这些数据表明，垂体器官发生过程中转录抑制的增强是先天性垂体疾病发生的新机制。

.0007 垂体激素缺乏症，综合，5

HESX1、2-BP DEL、449AC

意大利先天性全垂体功能减退症患者，垂体前叶发育不全，但垂体后叶正常，无视神经异常（CHPD5；参见 182230），Sobrier 等人（2006）发现 HESX1 基因 449_450delAC 外显子 3 中 2 bp 缺失的纯合性。她的父母和姐姐都具有正常表型，但都是突变杂合子。预计该突变将导致同源结构域 C 端部分和所有后续残基的 30% 缺失。

.0008 垂体激素缺乏症，综合，5

HESX1、IVS2、TC、+2

意大利先天性全垂体功能减退症患者，垂体前叶发育不全，但垂体后叶正常，无视神经异常（CPHD5；参见 182230），Sobrier 等人（2006）利用内含子 2 剪接供体位点的不变二核苷酸，在外显子 2 的 +2 位点（357+2T-C）发现了 T 到 C 转变的纯合性。健康父母携带杂合性突变。预计该突变将导致 70% 的蛋白质被截断，包括整个同源域。

.0009 生长激素缺乏并伴有垂体异常

HESX1、GLU149LYS

在一名患有生长激素缺乏和多指趾的男性中，MRI显示垂体前叶发育不全、异位垂体后叶和漏斗部发育不全（见182230），McNay et al.（2007）发现了一个glu149-to-lys（E149K）突变在 HESX1 基因中。12岁时，患者阴囊发育不全，阴茎较小，基础FSH为2 IU/l，对GnRH刺激没有反应，而LH从4 IU/l增加到8 IU/l；开始睾酮替代治疗。实验研究表明，与野生型HEXS1不同，E149K突变体无法抑制PROP1（601538）介导的激活，表明E149K是一种功能上显着的有害突变。在 100 个对照染色体中未发现该突变。患者的儿子、母亲和一个哥哥似乎是未受影响的突变携带者。作者推测该突变是显性突变，外显率降低，或者该患者是 E149K 复合杂合子且 HESX1 内存在未识别的突变。

.0010 垂体激素缺乏症，综合，5

HESX1、GLN6HIS

一名合并垂体激素缺乏症（包括 GH、TSH 和 LH/FSH）的患者，但没有视神经发育不全或中线脑缺陷（CPHD5；见182230），Thomas et al.（2001）鉴定了HESX1基因外显子1中18G-C颠换的杂合性，导致gln6-to-his（Q6H）取代。未受影响的父亲也携带该突变，表明外显不完全。在 100 个对照染色体中未发现该突变。