瘦素缺乏或功能障碍; LEPD
OBESITY, MORBID
瘦素缺乏或功能障碍（LEPD）是由染色体 7q32 上的 LEP 基因（164160）纯合突变引起的。
▼ 说明
瘦素缺乏的特点是严重的早发性肥胖、食欲过盛、低促性腺激素性性腺功能减退和神经内分泌/代谢功能障碍（Ozata et al., 1999）。
▼ 临床特征
Montague 等人（1997）描述了两个病态肥胖的表兄弟，一个 8 岁的女孩和一个 2 岁的男孩，来自巴基斯坦近亲繁殖家族。尽管出生时体重正常，但这两个孩子从小就患有严重的顽固性肥胖症。这些孩子没有其他临床特征表明他们可能患有与肥胖相关的多效性遗传综合征。Montague等人（1997）发现，尽管这两名患者的脂肪量明显升高，但血清瘦素水平却非常低。女患者8岁时体重86公斤，体脂57%，身高137厘米。她的出生体重一直正常，但在产后早期体重迅速增加，到4个月大时明显超出正常范围。由于肥胖，她的腿部长骨出现生长异常，导致需要进行矫正矫形手术。她在6岁时接受了下肢脂肪抽吸术，试图改善她的活动能力。她受影响的表弟是一名2岁男性，体重29公斤，体脂54%。由于极度肥胖，他行走困难。他出生时体重同样正常，但很快就变得肥胖，到三个月大时就远远超出正常范围。两个孩子都有明显的食欲过盛史，从婴儿早期就注意到经常饥饿，不断要求食物，并且吃得比他们的兄弟姐妹多得多。因此，在小鼠和人类中，先天性瘦素缺乏与正常出生体重有关，随后迅速发展为与食欲亢进和饱腹感受损相关的严重肥胖。尽管这些儿童的平均体温在正常范围内，但尚未对这些儿童的能量消耗进行详细评估。由于它们处于青春期前，因此无法确定它们是否会表现出低促性腺激素性性腺功能减退症和不育，这种情况在 ob/ob 小鼠中发现；黄体生成素、卵泡刺激素、雌二醇和睾酮的血清浓度处于青春期前水平。与明显高皮质醇血症的 ob/ob 小鼠相比，两个孩子的血浆皮质醇水平均在参考范围内。两个孩子的空腹血糖均正常，但年龄较大的孩子的空腹胰岛素水平升高，这与 ob/ob 小鼠中观察到的高胰岛素血症和胰岛素抵抗一致。4 个杂合子父母和一个杂合子同胞均未出现病态肥胖，这一发现与小鼠杂合子中不存在严重肥胖的情况一致。
Farooqi 等人（1999）对 Montague 等人（1997）描述的两个表兄弟姐妹中年长的那个（当时 9 岁）进行了随访。她有明显的食欲过盛，经常感到饥饿，不断要求食物，并且在拒绝食物时表现出破坏性。由于严重肥胖，腿部出现外翻畸形，需要进行双侧胫骨近端截骨术。她6岁时，进行了抽脂手术，去除腿部的脂肪。虽然没有这种体重儿童的规范数据，但没有证据表明她的基础或总能量消耗有实质性损害，而且她的体温正常，而 ob/ob 小鼠的情况则不然，它们的耗氧量能量消耗和体温较低（Trayhurn et al., 1977）。因此，与小鼠相比，瘦素对人类能量消耗调节的作用可能较小。所有具有瘦素或瘦素受体突变的人类的另一个差异是糖皮质激素浓度始终正常，而 ob/ob 小鼠则明显过量。
Farooqi 等人（2002）描述了第三个患有瘦素缺乏症的孩子，他来自居住在英国的巴基斯坦裔近亲家庭。瘦素缺乏与循环 CD4+ T 细胞数量减少以及 T 细胞增殖和细胞因子释放受损有关，所有这些都可以通过施用重组人瘦素来逆转。
Gibson et al.（2004）报道了加拿大一名巴基斯坦近亲父母的孩子，患有严重的食欲过盛和肥胖症。该家族与 Montague 等人（1997）和 Farooqi 等人（2002）报道的 2 个英国家族起源于巴基斯坦同一地区，但不知道是否有超过 4 代的血缘关系。四年的重组瘦素皮下注射治疗对体重、食欲、新陈代谢和神经内分泌表型产生了显着的有益影响，并且与哮喘和复发性感染的临床改善相关。治疗前持续存在的生化甲状腺功能减退症通过瘦素治疗完全逆转。
由于下丘脑-垂体激素不足而导致的不孕是瘦素缺乏的 ob/ob 小鼠的一个特征。Strobel等人（1998）的土耳其血统中的两个纯合个体已成年。一名患有原发性闭经；一名患有原发性闭经；男性纯合子从未进入青春期，具有性腺功能减退症的临床特征：没有胡须、稀疏的阴毛和腋毛、双侧男性乳房发育、阴茎和睾丸较小。后者在给予人绒毛膜促性腺激素（见118860）后睾酮升高，并且对促性腺激素释放激素（152760）也表现出正常反应。与ob/ob小鼠一样，在前体中观察到交感系统功能障碍（交感张力低）。冷加压试验引起收缩压和舒张压异常小的反应，并证实存在直立性低血压。这些成年患者的表型表明，瘦素不仅控制体重，而且是人类青春期开始的必要信号。
Ozata 等人（1999）分析了来自 5 代近亲土耳其亲属的 4 名纯合子患者的内分泌、交感神经和免疫功能，这些患者患有瘦素缺乏、病态肥胖和性腺功能减退症，最初由 Strobel 等人（1998）报道。该家族中的杂合个体体重正常。所有 4 名肥胖患者均表现出交感系统功能障碍，而杂合子亲属则没有。患者还表现出生长激素（GH1；139250），尽管他们的身高并不低于未受影响的亲属。甲状旁腺激素（PTH；168450）-钙功能受到干扰，1例患者（唯一男性）骨密度下降。尽管肥胖，这些患者并没有表现出心血管疾病的危险因素，如高血压、脂质代谢受损或高血糖。Ozata et al.（1999）指出，该家族中有 19 名体重正常的个体还活着，而 11 名肥胖个体中有 7 人在感染后在儿童时期死亡，这表明 LEP 突变严重损害了儿童时期的关键生物功能，对儿童期的健康产生了负面影响。生存。年龄最大的纯合女性患者在 35 岁时开始月经，而年轻的成年受试者仍然性腺功能减退。作者得出的结论是，与 ob/ob 小鼠相比，在童年时期经历了瘦素缺乏的负面影响的人类最终可以补偿瘦素缺乏对免疫和内分泌功能的一些影响。
Wabitsch等人（2015）研究了一名早发性极度肥胖的土耳其男孩，2.5岁时体重为33.7公斤（BMI，38.6）。他出生时体重正常，但产后体重开始迅速增加。他的父母报告了他的觅食行为，而他在随意测试餐时表现出食欲亢进。他有反复耳部和肺部感染病史，因严重肺炎需要住院两次重症监护。实验室评估显示血清瘦素水平升高，但 T 淋巴细胞计数、亚群比率和功能正常。服用外源性美曲普汀后，患者的饮食行为迅速改变，体重相应下降，从 43 公斤降至 35 公斤，体重指数从 44 降至 34。
▼ 临床管理
Farooqi 等人（1999）描述了在 Montague 等人（1997）描述的两个表兄弟中的年长者中进行重组人瘦素试验的结果。这位 9 岁的患者接受重组瘦素治疗后，体重持续减轻，主要是由于脂肪减少。治疗期间的体重减轻表明平均每天约 400 kcal 的负能量平衡。瘦素对能量平衡的主要作用是通过其对食物摄入的抑制作用来调节的。患者在接受瘦素治疗 12 个月之前和之后的总能量消耗相似，基础代谢率的降低被体力活动导致的能量消耗的增加所抵消。所有患有先天性瘦素或瘦素受体缺陷的成年人都患有严重的低促性腺激素性性腺功能减退症。瘦素治疗12个月后，促性腺激素分泌的夜间模式呈脉动性，这与青春期早期一致。治疗2个月后，血清中检测到瘦素抗体，并且此后抗体持续存在。尽管这些抗体会干扰血清瘦素的测量，但它们似乎不会干扰治疗反应或与任何不良反应相关；此外，他们在生物测定中没有中和瘦素的作用。
Hukshorn 等人（2000）在 30 名肥胖男性中发现，每周注射一次聚乙二醇化重组天然人瘦素（PEG-OB）可在整个 12 周的治疗期间使 PEG-OB 和瘦素的血清浓度保持稳定，并且通常具有良好的耐受性。PEG-OB 组和安慰剂组之间在 δ 或体重减轻百分比、体脂百分比、睡眠代谢率或呼吸商方面没有观察到显着差异。在 PEG-OB 组中，血清甘油三酯相对于基线的变化百分比与体重减轻显着相关，但在安慰剂组中则不然。血清甘油三酯中观察到的趋势表明，每周 20 毫克 PEG-OB 皮下治疗可能对肥胖男性产生生物效应。
Licinio 等人（2004）报道了 Strobel 等人（1998）先前报道的 3 名土耳其亲属病态肥胖成员的瘦素替代结果。患者患有性腺功能减退症，其中1人还患有II型糖尿病（见125853）。经过 18 个月的瘦素治疗，选择达到正常瘦素浓度的剂量后，平均体重指数（BMI）从基线时的 51.2 下降至 26.9，主要是因为脂肪量减少。因此，Licinio 等人（2004）证明，瘦素缺乏成人的瘦素替代疗法可带来显着的体重减轻、增加体力活动、内分泌功能和代谢的变化（包括解决 II 型糖尿病和性腺功能减退症）以及有益效果关于摄取和非摄取行为。结果强调了瘦素通路在成人中的作用，对体重、性腺功能和行为的调节具有关键影响。
Farooqi 等人（2007）对一名患有先天性瘦素缺乏症的 14 岁男孩和一名 19 岁女孩进行了重组人瘦素治疗前后 7 天的研究。尽管在此期间体重没有变化，但瘦素治疗对食物摄入量产生了重大影响。受试者1和2的测试膳食中的随意能量摄入分别从152kJ/kg瘦体重减少到64kJ/kg瘦体重，从169kJ/kg瘦体重减少到98kJ/kg瘦体重。年龄相关对照组的正常瘦体重为 54 +/- 12 kJ/kg。Farooqi 等人（2007）使用功能性磁共振成像（MRI）通过食物视觉图像与非食物图像在瘦素缺乏和瘦素治疗状态下的大脑激活差异进行测量。瘦素治疗后，禁食状态下的饥饿感降低，餐后饱腹感增加。虽然食物的视觉图像在瘦素相关状态下没有引起中脑边缘区域的差异激活，但瘦素缺乏状态与前内侧腹侧纹状体和后外侧腹侧纹状体的显着激活相关。Farooqi et al.（2007）得出的结论是，数据支持瘦素作用于控制食物摄入的神经回路，减少对食物奖励的感知，同时增强对食物消耗过程中产生的饱腹感信号的反应。
Ebihara 等人（2007）治疗了 7 名日本全身性脂肪代谢障碍患者，其中 2 名是获得性的，5 名是先天性的（见 608594），在最初 4 个月的住院期间使用生理替代剂量的重组瘦素，随后进行门诊随访长达 10 年。 36个月。每天注射两次瘦素替代疗法显着改善了空腹血糖（平均值 +/- SE，172 +/- 20 至 120 +/- 12 mg/dl，p 小于 0.05）和甘油三酯水平（平均值 +/- SE， 1 周内（700 +/- 272 至 260 +/- 98 mg/dl，p 小于 0.05）。他们的结论是，他们的研究证明了长期瘦素替代疗法的有效性和安全性，以及瘦素对全身性脂肪营养不良患者作用的可能机制。
Baicy 等人（2007）将功能性 MRI 与向 Strobel 等人（1998）先前报道的土耳其家庭的 3 名成年人展示食物线索相结合，发现瘦素替代减少了与饥饿相关的大脑区域（岛叶、顶叶）的激活。和颞叶皮层），同时增强与抑制和饱腹感相关的区域（前额叶皮层）的激活。作者认为瘦素通过这些回路调节进食行为。
▼ 生化特征
Chen等（2006）利用瘦素亲和层析、质谱和免疫化学分析发现C反应蛋白（CRP; 123260）是一种主要的瘦素相互作用蛋白。体外研究表明，人CRP直接抑制瘦素与其受体的结合并阻断细胞信号传导。Farooqi and O\'Rahilly（2007）发现4名先天性瘦素缺乏儿童和20名年龄和肥胖程度相匹配的无瘦素缺乏的肥胖儿童的CRP水平没有显着差异。先天性瘦素缺乏症患儿每天皮下注射重组人瘦素2个月和6个月后，CRP平均浓度保持不变。由于先天性缺乏瘦素的人类补充瘦素不会增加循环 CRP，Farooqi 和 O\'Rahilly（2007）提出，Chen 等人（2006）报道的原代人肝细胞中瘦素刺激的 CRP mRNA 和蛋白质水平增加是不太可能具有生理相关性。
▼ 分子遗传学
Montague等人（1997）在巴基斯坦近交系中发现，两个病态肥胖的表兄弟，一个8岁的女孩和一个2岁的男孩，瘦素基因中的一个鸟嘌呤核苷酸被删除： 5个而不是预期的6个鸟嘌呤核苷酸存在于核苷酸393和398（164160.0001）之间。该突变破坏了瘦素基因的阅读框，导致瘦素多肽中的 gly132 之后引入了 14 个异常氨基酸，随后出现了提前终止密码子。
Farooqi等人（2002）描述了生活在英国的巴基斯坦血统家庭的第三个孩子，其瘦素第133号密码子（δ-G133）鸟嘌呤缺失纯合子。据了解，该家族与 Montague 等人（1997）确定的家族至少有 5 代以上的关系。
Gibson等人（2004）在加拿大的一名巴基斯坦近亲父母的孩子中发现了瘦素δ-133G突变的纯合性，该孩子患有严重的食欲过盛和肥胖症。该家族与 Montague 等人（1997）和 Farooqi 等人（2002）报道的 2 个英国家族起源于巴基斯坦同一地区，但不知道是否有超过 4 代的血缘关系。四年的重组瘦素皮下注射治疗对体重、食欲、新陈代谢和神经内分泌表型产生了显着的有益影响，并且与哮喘和复发性感染的临床改善相关。治疗前持续存在的生化甲状腺功能减退症通过瘦素治疗完全逆转。
Strobel等人（1998）在一位体重指数为55.8 kg/m（2）的土耳其患者中发现血清瘦素浓度非常低，并且在LEP基因中，瘦素基因中存在C到T的转变，导致成熟蛋白（164160.0002）中的arg105氨基酸被替换为trp氨基酸。另外两个血清瘦素水平较低的明显肥胖个体是该突变的纯合子。所有 3 个纯合子均明显贪食。血浆胰岛素浓度升高，3 例中有 1 例出现高血糖。这个高度近亲亲属的所有其他成员要么是突变杂合子，要么是野生型等位基因纯合子，并且体重、血清瘦素水平、空腹血糖和血浆胰岛素水平正常，表明导致单基因肥胖的隐性突变。
Farooqi et al.（2001）检查了13名移码突变δ-G133（164160.0001）杂合的受试者。这些受试者的血清瘦素水平和人体测量结果与 96 名具有相似性别分布和年龄的种族匹配对照进行了比较。突变杂合子的血清瘦素浓度明显低于对照。这些与对照受试者和杂合子野生型亲属的BMI呈正相关。相反，δ-G133 杂合子中 BMI 和血清瘦素之间没有显着相关性。δ-G133 杂合子中较低的瘦素水平伴随着肥胖患病率的增加，76% 的杂合子的 BMI 大于 30，而对照组的这一比例为 26%。12 名杂合子和 6 名瘦素基因座野生型巴基斯坦受试者的双能 X 射线吸收测定表明，平均测量的体脂百分比与野生型受试者的预测值相似；然而，在杂合子中，它显着超过了预测的体脂比例，所有 12 名杂合子个体都表现出同一个方向的偏差。Farooqi 等人（2001）得出的结论是，控制能量平衡的稳态反馈系统可能会感觉到瘦素产量相对较小的下降，并增加脂肪量以试图将瘦素水平恢复到某个“设定点”。
Wabitsch et al.（2015）对一名早发性极度肥胖且循环瘦素水平升高的 2.5 岁土耳其男孩的瘦素受体基因（LEPR；601007）但没有发现突变。瘦素基因分析显示纯合性错义突变（D100Y；164160.0003），该基因以杂合性存在于先证者未受影响的表亲父母中，但在 720 名儿科对照中未发现，其中 146 名有土耳其血统。功能分析表明，D100Y突变不会干扰瘦素的表达或分泌，但突变蛋白不能结合或激活瘦素受体。Wabitsch 等人（2015）指出，这是首例报道的瘦素缺乏症，原因是与高循环激素水平相关的生物活性瘦素。
▼ 动物模型
张等人（1994）在 Ingalls 等人（1950）描述的原始 ob/ob 小鼠菌株中发现了 ob 基因密码子 105 的无义突变。最初的突变导致精氨酸 105 变为终止密码子。该突变与 ob mRNA 表达增加 20 倍相关。第二个 ob 突变体不合成 ob RNA。该突变被认为是启动子中的结构改变或序列变异。总的来说，数据表明ob基因产物可能作为从脂肪组织到中枢神经系统饱腹感中枢的信号通路的一部分发挥作用，从而调节体内脂肪库的大小。在与进食行为调节有关的大脑区域中，下丘脑的腹内侧核被认为是最重要的饱腹感中心。ob蛋白的活性形式是否在血液中循环仍有待确定；后来事实证明确实如此。ob 突变杂合的小鼠长时间禁食的生存能力增强（Coleman，1979）。OB 的杂合突变可能会在热量剥夺的人群中提供选择优势，并以这种方式代表“节俭基因”（Neel，1962）。Rink（1994）得出的结论是，“作者或读者不会忽视，克隆ob基因可能为肥胖症的治疗提供新的、合理的方法。”
OB 基因产物以 16-kD 蛋白质形式存在于小鼠和人血浆中，但在 C57BL/6J ob/ob 小鼠血浆中检测不到。Pelleymounter等人（1995）发现，每天给这些小鼠腹腔注射OB蛋白可以降低它们的体重、体脂肪百分比、食物摄入量以及血清葡萄糖和胰岛素浓度。此外，这种治疗还提高了代谢率、体温和活动水平。这些参数的改变均未超出瘦对照中观察到的水平，这表明 OB 蛋白使 ob/ob 小鼠的代谢状态正常化。在整个 28 天的研究中，注射 OB 蛋白的瘦动物保持了较小的体重减轻，并且任何代谢参数都没有变化。这些数据表明 OB 蛋白通过影响新陈代谢和食欲来调节体重和脂肪沉积。
Halaas et al.（1995）指出血浆中OB蛋白水平在db/db（LEPR；601007）小鼠，一种似乎对ob蛋白的作用有抵抗力的突变体。作者发现，每日腹腔注射小鼠或人重组 OB 蛋白，治疗 2 周后，ob/ob 小鼠的体重减轻了 30%，且没有明显毒性；然而，这种治疗对 db/db 小鼠没有影响。ob蛋白注射减少了ob/ob小鼠的食物摄入量并增加了能量消耗。令人惊讶的是，每天两次给野生型小鼠注射小鼠ob蛋白，体重持续减轻12%，食物摄入量减少，体脂从12.2%减少到0.7%。这些数据表明 OB 蛋白具有调节体内脂肪储存的内分泌功能。
Campfield等人（1995）发现，外周和中枢给予微克剂量的OB重组蛋白可以减少ob/ob和饮食诱导的肥胖小鼠的食物摄入量和体重，但对db/db肥胖小鼠没有影响。大脑给药后的行为效应表明，OB 蛋白可以直接作用于控制进食和能量平衡的神经元网络。关于睫状神经营养因子（CNTF；CNTF；118945）对 ob/ob 和 db/db 小鼠进行给药。
Muzzin 等人（1996）证明，ob/ob 小鼠的肥胖和糖尿病可以通过表达小鼠瘦素 cDNA 的重组腺病毒治疗得到纠正。治疗导致食物摄入量和体重大幅减少，以及血清胰岛素水平和葡萄糖耐量正常化。随后血清瘦素水平下降导致食物摄入迅速恢复和体重逐渐增加，这与高胰岛素血症和胰岛素抵抗的逐渐恢复相关。Muzzin 等人（1996）得出结论，成年 ob/ob 小鼠的肥胖和糖尿病表型可以通过瘦素基因治疗得到纠正，并提供了确凿的证据，证明体重控制对于非胰岛素依赖型糖尿病的长期治疗至关重要。 （NIDDM；125853）肥胖患者。
在肥胖人群中，血浆瘦素水平相对较低。这一发现表明，在某些情况下，脂肪组织中瘦素基因的异常调节会导致肥胖状态。Ioffe等人（1998）通过将携带弱表达脂肪细胞特异性人瘦素转基因的动物与不表达瘦素的ob/ob小鼠交配，测试了瘦素产生相对减少可能导致肥胖的可能性。该转基因不含有瘦素基因的调节元件，并且类似于调节瘦素RNA产生的顺式元件和/或反式因子异常的情况。携带转基因的ob/ob小鼠的血浆瘦素水平约为正常非转基因小鼠的一半。这些动物明显肥胖，但不像没有转基因的 ob/ob 小鼠那么肥胖；此外，ob/ob小鼠中明显的不孕症和一些内分泌异常在转基因小鼠中得到了正常化。转基因小鼠在4摄氏度的环境温度下会出现异常反应，这表明瘦素的不同生物学效应存在不同的阈值。转基因小鼠的瘦素治疗导致体重明显减轻，其功效与野生型小鼠治疗后观察到的效果相似。总的来说，这些数据表明，瘦素基因的失调可导致瘦素水平相对正常的肥胖，并且这种形式的肥胖对瘦素治疗有反应。
Ducy等人（2000）研究了肥胖且性腺功能减退的ob/ob和db/db小鼠。两种突变小鼠的骨形成均增加，尽管性腺功能减退和皮质醇亢进，但骨量仍较高。这种表型是显性的，与脂肪的存在无关，并且对于瘦素信号传导的缺失具有特异性。成骨细胞中没有瘦素信号传导，但脑室内注射瘦素会导致瘦素缺陷和野生型小鼠骨质流失。这项研究确定瘦素是通过中枢神经系统发挥作用的骨形成的有效抑制剂。
Mancuso等人（2002）表明，Lep缺陷小鼠对肺炎克雷伯菌气管内感染的易感性增加，这与体外细菌清除率和肺泡巨噬细胞吞噬作用降低有关。另一方面，野生型小鼠的血清、支气管肺泡灌洗液和全肺匀浆中瘦素水平升高。突变小鼠和正常小鼠均合成TNF、IL12（见161561）和MIP2（GRO2；139110），但Lep缺陷小鼠的白三烯减少（见LTB4R；601531）合成。外源添加瘦素可逆转体外肺泡巨噬细胞和白三烯合成缺陷。Mancuso et al.（2002）指出，最容易感染细菌性肺炎的人类表现出瘦素分泌或反应性的改变以及白三烯合成的减少。
为了研究瘦素缺乏对肥胖症心脏肥大的直接影响，并将其与肥胖的机械效应引起的区别开来，Barouch等人（2003）通过瘦素输注或热量限制诱导ob/ob小鼠体重减轻。与安慰剂治疗的对照组相比，两组小鼠的体重减轻相似。瘦素输注完全逆转了左心室壁厚度的增加，部分解决了心肌细胞肥大的问题，而热量限制小鼠的左心室壁厚度没有减少，心肌细胞大小的变化也较小。Barouch等人（2003）得出结论，瘦素对左心室重构的影响不仅仅归因于体重减轻，而且瘦素直接或通过瘦素调节的神经激素途径对心脏具有抗肥厚作用。
Sennello et al.（2008）发现，IL12（161560）和IL18（600953）的给药可在肥胖（ob/ob）小鼠中诱导重症急性胰腺炎，但在非肥胖瘦素缺陷小鼠或野生型小鼠中则不会。突变的ob/ob小鼠表现出胰腺外分泌组织破坏和腺泡细胞死亡以及血清淀粉酶和脂肪酶增加，这是坏死性急性胰腺炎的特征。他们还表现出脂肪组织坏死和皂化、严重低钙血症和急性期反应升高。用 IL12 和 IL18 治疗的野生型小鼠出现非致死性水肿性急性胰腺炎，但没有其他异常。在没有大幅体重减轻的情况下短期瘦素重建并不能保护ob/ob小鼠免受细胞因子诱导的胰腺炎，但在没有肥胖的情况下瘦素缺乏会导致胰腺炎严重程度显着降低。Sennello et al.（2008）得出的结论是，这种急性胰腺炎模型表明肥胖本身，而不是瘦素缺乏，与急性胰腺炎严重程度的增加有关。
Claycombe 等人（2008）比较了 ob/ob 小鼠和 C57BL/6 瘦野生型对照的造血过程，发现尽管 ob/ob 小鼠体型较大且消耗大量营养，但其有核细胞数量仅为对照组的 60%。他们的骨髓作为对照。B 细胞室受影响最严重，细胞减少了 70%，前 B 细胞和未成熟 B 细胞的绝对数量分别降至正常值的 21% 和 12%。虽然肥胖小鼠的骨髓细胞比例几乎保持正常，但粒细胞和单核细胞的绝对数量分别减少了 40% 和 25%。提供重组瘦素 7 天可促进大量淋巴细胞生成，使肥胖小鼠骨髓中的 B 细胞数量增加两倍，同时使前 B 细胞增加一倍，使未成熟 B 细胞增加三倍；补充 12 天后，这些亚群处于接近正常水平。瘦素治疗还促进骨髓生成，使得肥胖小鼠的骨髓在7天后含有正常数量的单核细胞和粒细胞。Claycombe et al.（2008）认为瘦素在维持骨髓中的淋巴细胞生成和骨髓生成中发挥重要作用。
