神经生成素 3; NEUROG3

NGN3
ATOH5

HGNC 批准的基因符号：NEUROG3

细胞遗传学定位：10q22.1 基因组坐标（GRCh38）：10:69,571,485-69,573,422（来自 NCBI）

▼ 说明

Neurogenin-3（NEUROG3）在内分泌祖细胞中表达，是胰腺和肠道内分泌细胞发育所必需的（Wang et al., 2006）。它属于参与神经外胚层神经前体细胞测定的碱性螺旋-环-螺旋转录因子家族（Gradwohl et al., 2000）。

▼ 克隆与表达

Sommer等人（1996）通过原位杂交发现，小鼠Ngn3在发育中的脊髓的一个限制区域中表达最强，就在底板的背侧。早在胚胎第 9 天就可以检测到表达，并持续到第 14 天。Ngn3 还在发育中的下丘脑区域和胰岛细胞祖细胞中表达。

▼ 基因结构

Sommer 等人（1996）确定了 sNgn3 基因含有单个编码外显子。

▼ 基因功能

Spence 等人（2011）建立了一个稳健而有效的过程，使用一系列生长因子操作来模拟胚胎肠道发育，在体外指导人类多能干细胞分化为肠道组织。Spence等人（2011）利用该培养系统作为研究人类肠道发育的模型，发现WNT3A（606359）和FGF4（164980）的联合活性是后肠规范所必需的，而单独的FGF4足以促进后肠形态发生。Spence等人（2011）也确定NEUROG3对于人肠内分泌细胞的体外发育是必要且充分的。Spence et al.（2011）得出结论，人类肠道干细胞在发育过程中从头形成。

Talchai et al.（2012）出人意料地发现，Neurog3+肠内分泌祖细胞中Foxo1（136533）的体细胞消融会产生肠道胰岛素阳性细胞，这些细胞表达成熟β细胞的标志物并分泌生物活性胰岛素以及C肽作为响应葡萄糖和磺酰脲类药物。谱系追踪实验表明，肠道胰岛素阳性细胞是从 Foxo1 缺陷细胞自主产生的。成年小鼠中诱导性 Fox1 消除也导致肠道胰岛素阳性细胞的产生。β细胞毒素链脲佐菌素消除后，肠道胰岛素阳性细胞再生并产生胰岛素，逆转了小鼠的高血糖症。Talchai et al.（2012）得出结论，他们的数据表明Neurog3+肠内分泌祖细胞需要活性Foxo1来防止分化为胰岛素阳性细胞，并表明肠上皮中Foxo1的消除可能提供恢复1型糖尿病胰岛素产生的方法。

▼ 分子遗传学

Kim等人（2001）得出结论，神经原素3基因的遗传变异不会导致青少年发病的糖尿病（见125853）或其他形式的常染色体显性糖尿病的病因。

3名无血缘关系的男孩患有先天性吸收不良性腹泻（DIAR4；Wang et al.（2006）在NEUROG3基因中鉴定出2个不同的纯合突变（604882.0001；610370）。604882.0002）。这两种突变均导致 NEUROG3 蛋白无法激活 NEUROG3 下游靶标 NEUROD1（601724），并损害 NEUROG3 与 NEUROD1 启动子中 EBOX 元件结合的能力。将野生型而非突变型 NEUROG3 mRNA 注射到非洲爪蟾胚胎中会诱导 NEUROD1 表达。作者将这些男孩的这种疾病称为“肠内分泌腺病”。

▼ 动物模型

Ngn3 在神经系统的离散区域和胚胎胰腺的分散细胞中表达（Sommer et al., 1996）。Gradwohl等（2000）表明Ngn3阳性细胞不表达胰岛素或胰高血糖素，表明Ngn3标志着胰腺内分泌细胞的早期前体细胞。缺乏 Ngn3 功能的小鼠无法产生任何胰腺内分泌细胞，并在出生后死于糖尿病。突变的胰腺上皮细胞中胰腺转录因子Isl1（600366）、Pax4（167413）、Pax6（607108）和NeuroD（601724）的表达缺失，并且缺乏内分泌前体。因此，Ngn3 是 4 种胰腺内分泌细胞类型的共同前体的规范所必需的。

Lee et al.（2002）发现Ngn3 -/- 小鼠的腺胃上皮中不存在分泌胰高血糖素的A细胞、分泌生长抑素的D细胞和分泌胃泌素的G细胞，并且表达血清素的细胞数量肠嗜铬细胞急剧减少。此外，Ngn3 -/- 小鼠表现出胃上皮肠化生。Lee et al.（2002）得出结论，NGN3是胃中肠内分泌细胞的分化和胃上皮细胞身份维持所必需的。

Zhou et al.（2008）采用体内重新表达关键发育调节因子的策略，鉴定出Neurog3、Pdx1（600733）和Mafa（610303）3种转录因子的特定组合，将成年小鼠分化的胰腺外分泌细胞重编程为与β细胞非常相似的细胞。诱导的 β 细胞在大小、形状和超微结构上与内源性胰岛 β 细胞无法区分。它们表达β细胞功能所必需的基因，并可以通过重塑局部脉管系统和分泌胰岛素来改善高血糖。Zhou等人（2008）得出的结论是，他们的研究提供了在成体器官中使用特定因子进行细胞重编程的示例，并提出了指导细胞重编程而不回复多能干蜂窝状态的通用范例。

▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：

.0001 腹泻 4，吸收不良，先天性

NEUROG3、ARG107SER

Wang等人（2006）在一名先天性吸收不良性腹泻患者（610370）中发现了neurogenin-3基因中的纯合错义突变，预计会导致第一个螺旋中的arg107到ser（R107S）的取代。蛋白质，对于下游基因的激活至关重要。在 100 名对照个体中未发现该突变。

.0002 腹泻 4，吸收不良，先天性

NEUROG3、ARG93LEU

Wang等人（2006）在2名可能不相关的先天性吸收不良性腹泻男性（610370）中发现了NEUROG3基因的纯合突变，导致DNA结合域上游的arg93-to-leu（R93L）取代。第一个螺旋。在 100 名对照个体中未发现该突变。