NARDILYSIN; NRD1

N-精氨酸二碱基转化酶

NRD 转换

HGNC 批准的基因符号：NRDC

细胞遗传学定位：1p32.3 基因组坐标（GRCh38）：1:51,789,210-51,878,727（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

通过在碱性残基处裂解来激活蛋白质前体的内切蛋白酶属于 4 类蛋白酶：天冬氨酰酶、丝氨酸酶、硫醇酶和金属酶。Pierotti et al.（1994）注意到nardilysin（NRD1；EC 3.4.24.61）是一种金属肽链内切酶，可在二元部分精氨酸残基的 N 末端裂解肽底物，此前已从大鼠睾丸中纯化。Pierotti等（1994）根据纯化的Nrd1蛋白序列，通过寡核苷酸筛选大鼠睾丸cDNA文库，克隆了编码Nrd1的cDNA，他们将其称为N-精氨酸二碱基（Nrd）转化酶。预测的 1,161 个氨基酸的 Nrd1 蛋白的计算分子量为 133 kD，与纯化酶的最大形式的质量一致。Nrd1 包含一个假定的信号肽、一个由 71 个残基组成的酸性序列和一个锌结合基序。大鼠Nrd1的氨基酸序列与人胰岛素酶的氨基酸序列（IDE；146680）。

Hospital et al.（1997）通过用大鼠 Nrd 转化酶 cDNA 筛选人睾丸 cDNA 文库，克隆了编码 NRD 转化酶的 cDNA。他们发现，NRD 转化酶在人和大鼠中均表达为 2 种不同的 mRNA，其区别在于是否存在 204 个核苷酸的框内插入。该插入在酸性延伸段和锌结合基序之间添加了 68 个氨基酸。较长的 3.9 kb 人类 mRNA 和较短的 3.7 kb 人类 mRNA 分别编码预测 1,219 个氨基酸和 1,151 个氨基酸的蛋白质。人类 NRD 转化酶蛋白与大鼠 NRD 转化酶有 92% 的一致性。大鼠 RNA 的 Northern 印迹分析表明，Nrd 转化酶在睾丸中大量表达，而在大多数其他组织中表达水平较低。

Fumagalli et al.（1998）克隆了人类NRD转化酶cDNA，编码预测的1,147个氨基酸的蛋白质。通过对人类 RNA 进行 Northern 印迹分析，他们发现 NRD 转化酶主要在成人心脏、骨骼肌和睾丸中以 3.6 kb 转录物的形式表达，在其他组织中的表达水平要低得多。在小鼠早期发育过程中，Nrd 转化酶几乎只在神经组织中表达。

▼ 测绘

Hospital等人（1997）通过荧光原位杂交将人类NRD转化酶基因定位到1p32.2-p32.1，Fumagalli等人（1998）将定位细化到1p32.2。

▼ 基因功能

Yoon等人（2017）证明NRD1定位于人类和果蝇的线粒体。免疫沉淀和质谱研究表明，NRD1 与多个线粒体伴侣相互作用并招募多个线粒体伴侣，协助 α-酮戊二酸脱氢酶（OGDH;）的折叠、稳定性和保护。613022）在线粒体中。果蝇和小鼠细胞的敲低研究表明，NRD1 的缺失会导致 OGDH 活性急剧下降，而 NRD1 或 OGDH 的缺失会导致 α-酮戊二酸（OGDH 的底物）增加。研究结果表明，NRD1 是 OGDH 正常功能所必需的。NRD1 或 OGDH 的缺失也与 mTORC1（601231）的激活以及随后的自噬减少相关。

▼ 分子遗传学

关联待确认

有关神经退行性疾病与 NRD1 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 602651.0001。

▼ 动物模型

Ohno等人（2009）发现Nrd1缺失小鼠的产前生长缺陷和新生儿死亡率增加。那些幸存下来的人表现出缓慢进展的神经退行性疾病，伴有运动活动受损和认知缺陷。突变小鼠的大脑较小，大脑皮层较薄，有髓纤维较少，髓鞘较薄。周围神经系统也存在髓鞘形成不足。Nrd1 的神经元特异性过度表达导致髓鞘形成过度，表明 NRD1 调节神经系统中的髓鞘形成和轴突成熟。

Yoon等人（2017）在对果蝇神经元功能所需基因的正向遗传筛选中鉴定出了CG2025基因，它是人类NRD1的同源基因。CG2025的缺失会导致蛹死亡以及视网膜电图（ERG）功能缓慢进行性丧失、感光细胞丧失以及突触传递受损。人NRD1的表达可以挽救致死率和ERG表型，表明这些蛋白质的功能在进化上是保守的。Nrd1缺失的果蝇在线粒体能量产生方面没有缺陷，但缺乏Nrd1的突变果蝇和小鼠细胞表现出α-酮戊二酸、谷氨酰胺和赖氨酸的积累，表明α-酮戊二酸脱氢酶复合物（α-KGDHc）的活性受损。这些变化与 OGDH 活性受损有关；OGDH 的敲低导致了类似的表型和代谢异常。NRD1 或 OGDH 的缺失也与 mTORC1（601231）的激活和随后的自噬减少有关，雷帕霉素治疗可挽救 ERG 缺陷，表明 mTOR 通路的过度激活是观察到的神经变性的基础。

▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：

.0001 意义不明的变体

NRD1、2-BP DEL、1906AT

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对神经退行性疾病的贡献尚未得到证实。

Yoon等人（2017）在一名来自中美洲偏远村庄的近亲父母所生的15岁男孩（CDMD1122）中发现了一个纯合的2-bp缺失（c. NRD1 基因第 17 号外显子中的 1906_1907delAT, NM_002525.2），导致移码和提前终止（Met636ValfsTer2）。该变异是通过外显子组测序发现的，与该家族中的疾病分离，并且在 ExAC 数据库中未发现。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变异会导致功能丧失。患者在出生第一年出现发育迟缓，伴有运动障碍、张力减退、共济失调、失语、癫痫发作、视神经萎缩、吞咽困难和小头畸形。脑成像显示进行性皮质和小脑萎缩。一名具有相似表型的同胞在 16 个月大时死亡。