发育性脑病和癫痫性脑病 28；DEE28

癫痫性脑病，婴儿早期，28 ; EIEE28

此处使用数字符号（#）是因为有证据表明发育性癫痫性脑病28（DEE28）是由染色体16q23上的WWOX基因（605131）纯合或复合杂合突变引起的。

WWOX基因双等位基因突变还可引起常染色体隐性遗传性脊髓小脑共济失调12（SCAR12; 614322），一种不太严重的疾病，具有一些重叠的特征。

▼ 说明

发育性癫痫性脑病-28（DEE28）是一种常染色体隐性遗传的严重神经系统疾病，其特征是在生命最初几个月内出现难治性癫痫发作。受影响的个体患有严重的轴向肌张力减退和精神运动发育严重受损。受影响更严重的患者会出现小头畸形、视觉接触不良或缺失以及视网膜变性；可能会发生过早死亡（Mignot et al., 2015 总结）。

有关 DEE 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 308350。

▼ 临床特征

Abdel-Salam 等人（2014）报道了一名近亲父母所生的埃及女孩，她患有严重的致命性神经系统表型，导致她在 16 个月大时死亡。12个月大时，患者出现小头畸形（-4.6 SD）、生长不良、精神运动发育不足。她在 2 个月大时出现了顽固性癫痫发作。她患有肌阵挛运动和反射亢进以及视神经萎缩和视网膜功能障碍。脑部 MRI 显示幕上萎缩，脑回模式简化，海马和颞叶发育不全，胼胝体变薄。她是双胞胎中的其中一个；另一个双胞胎未受影响，并且是突变的杂合子。一名年长的同胞在 3 个月大时死于类似的疾病。该同胞在 40 天时出现癫痫发作，并且不跟随物体或对光做出反应，这表明视网膜退化。

Mignot等（2015）报告了4个家庭的5名早发性癫痫性脑病患者。所有患者在中位年龄 2 个月时出现耐药性局灶性、多灶性或全身性癫痫发作。所有患者脑电图均异常；一名患者患有高度节律失常，符合 West 综合征。所有人的精神运动发育都严重延迟；2 例患有进行性小头畸形。其他特征包括轴向张力减退、可变性僵硬、痉挛、反射亢进和运动功能减退。3 名患者的目光接触不良或缺乏，这 3 名患者中的 2 名也有异常的视网膜电图。脑部影像显示胼胝体变薄、髓鞘形成延迟和进行性脑萎缩。其中两名患者死亡。两名同胞的疾病程度稍轻：虽然他们在 4 岁时仍保持目光接触，没有表现出痉挛，并且能够抓取和操纵物体，但他们仍然存在严重的精神运动发育迟缓和肌张力低下。这 2 名同胞的脑部成像结果正常。5例患者均未获得行走能力，且未出现小脑体征。

▼ 遗传

Mignot et al.（2015）报道的DEE28在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Abdel-Salam等人（2014）在一名近亲结婚的埃及女孩中发现了DEE28基因的纯合无义突变（R54X；R54X；605131.0004）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。Abdel-Salam et al.（2014）指出该表型与 Wwox 缺失大鼠的表型相似，“伴有癫痫的致命侏儒症”（lde）（Suzuki et al., 2009）。研究结果表明 WWOX 在神经发育中发挥作用。

Mignot et al.（2015）在来自 4 个 DEE28 家族的 5 名患者中鉴定出影响 WWOX 基因的复合杂合缺失和/或无义突变（参见例如 605131.0005-605131.0010）。这些缺失和突变是通过染色体微阵列分析、直接测序和全外显子组测序的组合发现的，与所有家族中的疾病分开。两个患有稍微不太严重的疾病的同胞是复合杂合的缺失和错义突变，这表明可能存在基因型/表型相关性。Mignot et al.（2015）对发现的大量缺失进行了评论，指出WWOX是一个非常大的基因，具有发生缺失的倾向。

▼ 动物模型

Suzuki等（2009）描述了一种自发性大鼠突变体“伴有癫痫的致死性侏儒症”（lde/lde），其特点是侏儒症、产后致死性、雄性性腺功能减退症和癫痫高发率。神经病理学显示海马和杏仁核中有细胞外液泡，睾丸分析显示间质细胞分化迟缓，精母细胞凋亡增加。声音刺激会导致 95% 的 lde/lde 大鼠出现癫痫发作，一开始表现为狂奔，有时会发展为强直阵挛性癫痫发作。该位点被定位到大鼠染色体 19，并且在 Wwox 基因中发现了外显子 9 的纯合 13-bp 缺失。Western blot分析在正常睾丸和海马中分别检测到47和42 kD的Wwox蛋白，而在纯合突变大鼠的睾丸和海马中检测不到这两种产物，表明功能无效突变。