含有多个 C2 结构域的跨膜蛋白 2; MCTP2

HGNC 批准基因符号：MCTP2

细胞遗传学定位：15q26.2 基因组坐标（GRCh38）：15:94,231,366-94,483,952（来自 NCBI）

▼ 说明

C2 结构域，以蛋白激酶 C 的“第二恒定序列”命名（参见 PRKCA，176960），是在参与信号转导或膜运输的蛋白质中发现的钙结合结构域。MCTP2包含3个C2结构域（Shin et al., 2005）。

▼ 克隆与表达

通过搜索数据库中编码 C2 和跨膜结构域的序列，Shin 等人（2005）鉴定出了 MCTP2。全长 878 个氨基酸的 MCTP2 蛋白具有 3 个 C2 结构域、2 个跨膜结构域和一个短的细胞质 C 末端尾部，其中包括在所有物种和亚型中都相同的 12 个残基延伸段。MCTP2 的第二个 C2 结构域缺少结合钙所需的 5 个残基中的 2 个。选择性剪接产生前 2 个 C2 结构域之间的接头大小可变和/或缺乏第一个跨膜结构域的蛋白质。数据库分析表明 MCTP2 广泛表达。大鼠组织的蛋白质印迹分析检测到睾丸和心脏中的 Mctp2 表达最高。当在转染的 HEK293 细胞中表达时，荧光标记的 MCTP2 显示出点状分布。

▼ 基因结构

Shin et al.（2005）确定MCTP2基因有22个外显子，跨度约为200 kb。外显子 7 和 17 是交替剪接的。

▼ 测绘

Shin等（2005）通过基因组序列分析，将MCTP2基因定位到染色体15q26。

Lalani et al.（2013）报道MCTP2基因定位于染色体15q26.2。

▼ 基因功能

Shin et al.（2005）发现，孤立的MCTP2第三个C2结构域在体外表现出饱和的钙结合。

▼ 细胞遗传学

一名 10 岁女孩和她 3 岁同父异母的兄弟患有主动脉缩窄（见 120000），与畸形特征和 COUPTFII 基因（NR2F2）正常剂量相关；107773），Lalani et al.（2013）鉴定了染色体15q26.2（chr15:92,282,797-94,500,921, NCBI36）处2.2-Mb缺失的杂合性，包括MCTP2和假设的蛋白质LOC145820。除了缩窄之外，两个同父异母的同胞都患有室间隔缺损，男孩还患有先天性二尖瓣异常和膜性瓣膜下主动脉狭窄。两名患者的其他特征包括小短头畸形、颧骨发育不全、上唇薄且下垂、耳朵向后旋转、身材矮小和发育迟缓。他们未受影响的母亲超声心动图正常，缺失呈马赛克状，26% 的淋巴细胞显示正常杂交信号。在内部临床阵列 CGH 数据库或基因组变异数据库的 40,200 名个体中，未发现类似大小的缺失或与删除区域相对应的大变异。Lalani 等人（2013）在 146 例左心室流出道畸形患者中对 15q26.2 的改变进行了定制阵列 CGH 分析。他们的结果显示，一名男性患者存在基因内 MCTP2 重复，该患者患有非综合征性复杂心脏畸形，包括缩窄、左心发育不全、二尖瓣闭锁、二叶式主动脉瓣和肌性室间隔缺损。41-kb 从头复制，从基因的内含子 10 到内含子 17，预计会导致蛋白质第一个跨膜区域内的提前终止（F697X）。对同一队列 146 名患者的 MCTP2 编码外显子进行测序，检测到 7 名缩窄患者存在杂合单碱基变化。在所有可获得父母 DNA 的情况下，也在无症状父母中检测到该变异，并且每种变异都存在于至少 1 个公共数据库中，尽管频率非常低。对涉及保守残基的 2 个错义变体（G203D 和 Y235C）的分析表明，与野生型相比，突变体的钙结合亲和力发生了变化。Lalani et al.（2013）得出结论，MCTP2 基因位于染色体 15 上 NR2F2 着丝粒约 1.9 Mb 处，其破坏孤立地导致人类先天性左心阻塞性缺陷。

▼ 动物模型

Lalani et al.（2013）发现吗啡啉介导的非洲爪蟾胚胎中Mctp2的敲低导致心脏严重异常，导致心内膜垫缺失和流出道发育异常。在存在心肌胶的情况下，流出道的完整心肌和心内膜层表明心内膜细胞未能经历上皮-间质转化。