脊髓性肌萎缩症，远端，常染色体隐性遗传，1; DSMA1

脊髓性肌肉萎缩伴呼吸窘迫 1；SMARD1
神经病，远端遗传性运动，VI 型；DHMN6
HMN6
HMN VI
严重婴儿轴突神经病伴呼吸衰竭；SIANRF
神经病、严重婴儿轴突、呼吸衰竭
脊髓性肌肉萎缩、膈肌萎缩

▼ 正文

常染色体隐性远端脊髓性肌萎缩症 1（DSMA1），也称为伴有呼吸窘迫的脊髓性肌萎缩症（SMARD1）和 VI 型远端遗传性运动神经元病（dHMN6 或 HMN6），是由 11q13 号染色体上的 IGHMBP2 基因（600502）纯合或复合杂合突变引起。

IGHMBP2 基因的双等位基因突变还可导致 2S 型轴突腓骨肌萎缩症（CMT2S；616155），这是一种不太严重的神经表型。

有关远端 HMN 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 I 型 HMN（HMN1; 182960）。

▼ 临床特征

Mellins 等人（1974）和贝尔蒂尼等人（1989）将膈肌脊髓性肌萎缩症（SMA）描述为婴儿 SMA 的一种变体（SMA1; 253300）。最突出的症状是膈肌麻痹导致的严重呼吸窘迫，胸部X光检查显示有膨出，主要累及上肢和远端肌肉。与经典 SMA1 相比，膈肌 SMA 上段脊髓比下段脊髓受到更严重的影响。

Rudnik-Schoneborn 等人对 200 多名早发 SMA 患者进行了一系列研究（1996）发现大约 1% 患有膈肌 SMA，并且没有删除染色体 5q 上的运动神经元存活基因（参见 600354）。

格罗曼等人（1999）报道了来自 3 个家族的 9 名患有常染色体隐性遗传膈肌 SMA 的患者。他们将这种疾病称为 SMARD（脊髓性肌肉萎缩伴呼吸窘迫）。这三个家庭分别有黎巴嫩、德国和意大利血统。在第一家庭中，父母是堂兄弟姐妹。第一个受影响的儿子在 10 周岁时死于疑似婴儿猝死综合症（SIDS; 272120）。一名女儿在 6 周大时出现喂养困难和进行性呼吸窘迫。胸部 X 光检查显示膈肌膨出。她出现进行性肌肉萎缩，上肢和下肢完全瘫痪，膝关节和踝关节轻度挛缩。另外三名兄弟姐妹早年就因呼吸衰竭而死亡。尸检标本显示骨骼肌神经源性萎缩，但没有神经支配的迹象。上脊髓中脊髓根前部的直径减小。剩余的运动神经元显示出染色质。在家庭 2 中，第一个受影响的孩子患有严重的肌张力低下，并在 9 周岁时因心肺衰竭死亡。第三个孩子从三个月大起就开始机械通气。Novelli 等人详细报道了 Family 3（1995）, 第三个孩子从三个月大起就开始机械通气。Novelli 等人详细报道了 Family 3（1995）, 第三个孩子从三个月大起就开始机械通气。Novelli 等人详细报道了 Family 3（1995）,

格罗曼等人（2003）报道了 29 名 SMARD1 婴儿的临床特征，并通过 IGHMBP2 基因突变得到证实。宫内发育迟缓、早产、哭声无力、足部畸形是最早出现的症状。大多数患者在 1 至 6 个月大时因膈肌麻痹而出现严重呼吸窘迫，并出现进行性肌无力，主要累及远端下肢肌肉。一些患者的感觉和自主神经也受到影响，表现为疼痛感知能力下降、出汗过多、便秘和膀胱失禁。

皮特等人（2003）报道了 13 名患有早发性膈肌麻痹并伴有进行性轴突神经病的婴儿，这些婴儿表现出类似的特征。作者表示，没有一位患者具有 SMARD1 患者的确切特征，最值得注意的是 1 名接受检查的患者的前角细胞没有病理变化。皮特等人（2003）制定了一套对该综合征进行分类的诊断标准，包括低出生体重（低于第三个百分位）、出生后 3 个月内发病、早期出现呼吸损害并依赖呼吸机且无法脱机、运动神经传导速度缓慢以及腓肠神经活检显示有髓纤维尺寸普遍减小。所有8名接受测试的患者均被发现存在IGHMBP2基因突变，

约瑟夫等人（2009）报道了姐妹和兄弟的 SMARD1 表型表现非常不同，尽管 IGHMBP2 基因具有相同的复合杂合突变。受影响较小的姐姐在一岁后出现运动发育迟缓和远端肌肉无力的症状。她患有呼吸衰弱和反复胸部感染并伴有夜间通气不足，以及需要进行胃造口术的喂养困难。13 岁时，她的临床状况保持稳定，但仍需坐在轮椅上，并表现出严重的肌肉无力，影响近端和远端肌肉。相比之下，她的弟弟在 4 个月大时就出现了呼吸功能不全的症状。随后出现进行性远端下肢无力和广泛去神经支配的证据。6 个月大时，他因呼吸衰竭去世。约瑟夫等人（2009）表明补偿机制可能在改变 SMARD1 表型中发挥作用。

▼ 诊断

Guenther 等人（2007）使用层次聚类分析的数学算法来确定适当的临床标准，以预测由于 IGHMBP2 基因突变而导致的 SMARD1。在 141 名具有呼吸窘迫和脊髓性肌萎缩表型的患者中，47 名（33%）被发现有 IGHMBP2 突变。6 周至 6 个月期间出现呼吸衰竭以及膈肌膨出或早产可预测 IGHMBP2 突变的存在，敏感性为 98%，特异性为 92%。然而，在 SMARD1 确诊的患者组中，有 2 名患者在 6 周龄前出现症状，4 名患者在 6 个月龄后出现症状。

▼

Novelli 等人报告的一个受影响家庭的绘图（1995），排除了与染色体 5q 上 SMA1 的连锁。

格罗曼等人（1999）证实，在他们的前 2 个家族中，5q 上的 SMA 基因座没有连锁。他们还排除了人类 1q 和 7p，它们是对应于鼠 pmn 基因区域的直系同源区域。家族 1 的全基因组连锁扫描显示膈肌 SMA 仅与 11q13-q21 上的标记连锁。与亲本血缘关系一致，家族 1 中所有受影响的同胞在 11 号染色体上的共分离片段内的所有标记都是纯合的。在家族 2 中，受影响的同胞在 11q13-q21 上的 SMARD 共分离片段中共享 2 个相同的亲本单倍型，这一发现支持将 SMARD 基因座分配到该区域。然而，在家族 3 中，单倍型分析与测试标记的连锁不一致，因此排除了该家族中的 SMARD 基因座。

▼ 分子遗传学

Grohmann 等人（2001）证明 SMARD 1 型是由编码免疫球蛋白 mu 结合蛋白 2（IGHMBP2; 600502.0001）的基因突变引起的。Grohmann 等人在 6 个 SMARD1 家族中（2001）检测到3个隐性错义突变、2个无义突变、1个移码缺失和1个剪接供体位点突变。小鼠 Ighmbp2 突变已被证明是导致“神经肌肉变性”（nmd）小鼠脊髓性肌萎缩的原因，其表型类似于 SMARD1 表型（参见动物模型）。

Grohmann 等人在 29 名患有 SMARD1 的婴儿中（2003）鉴定了 IGHMBP2 基因中的 26 个新突变，包括 14 个错义、6 个无义、4 个移码、1 个框内删除和 1 个移码插入。

Guenther 等人在一名来自意大利非近亲家庭的患者中发现了 SMARD1，并在青少年时期出现呼吸窘迫（2004）鉴定了 IGHMBP2 基因的错义突变和大基因组重排的复合杂合性（分别为 600502.0008 和 600502.0009）。

关联待确认

有关类似于 SMARD 的表型与 REEP1 基因纯合变异之间可能关联的讨论，请参阅 609139.0007。

▼ 发病机制

Guenther 等人（2009）纯化了具有催化活性的重组 IGHMBP2，发现它作为一种 ATP 依赖性 5-prime-to-3-prime 解旋酶发挥作用，可在体外解开 RNA 和 DNA 双链体。IGHMBP2 主要定位于神经元和非神经元细胞的细胞质，并与核糖体相关。DSMA1 导致 IGHMBP2 中的氨基酸取代不会影响核糖体结合，但会严重损害 ATP 酶和解旋酶活性。作者提出，IGHMBP2 在功能上与翻译有关，并且其解旋酶结构域的突变会干扰 DSMA1 患者的这一功能。

▼ 动物模型

“nmd”小鼠突变导致脊髓运动神经元进行性退化和肌肉萎缩。考克斯等人（1998）将 nmd 小鼠中的突变基因鉴定为假定的转录激活子和 ATP 酶/DNA 解旋酶，之前称为 Smbp2 或 Catf1。此外，考克斯等人（1998）发现 nmd 表型通过小鼠 13 号染色体上的一个主要遗传位点以半显性方式减弱。

“pmn”小鼠表现出进行性运动神经病和一种与膈肌 SMA 非常相似的疾病（Schmalbruch 等，1991）。pmn 基因座对应到小鼠 13 号染色体（Brunialti 等，1995）。