血小板型出血性疾病，17; BDPLT17

遗传性血小板无力-血小板减少症

▼ 描述

血小板型出血性疾病-17 是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是由于血小板功能异常而导致出血倾向增加。这是一种“灰色血小板综合症”，因为血小板在光学显微镜下显得异常。电子显微镜显示血小板内的α颗粒减少或缺失，骨髓活检显示异常巨核细胞数量增加，表明巨核细胞生成和血小板生成存在缺陷。出血严重程度各不相同（Monteferrario 等人，2014 年总结）。

▼ 临床特征

Quick 和Hussey（1962）报告了遗传性血小板无力-血小板减少症，他们通过止血带试验阴性和凝血酶原消耗量不良将其与冯维勒布兰德病（参见例如193400）区分开来。婴儿期发病，有血友病样症状，出血时间延长。血小板数量正常，并且该疾病不受脾切除术的影响。

Seip（1964）在 2 个家族中观察到发育不全性血小板减少症的常染色体显性遗传。骨髓标本显示巨核细胞正常或增加，很少或没有活跃血小板生成的迹象。没有注意到对肾上腺类固醇或脾切除术的反应。Seip 和 Kjaerheim（1965）研究了一位母亲和她唯一的儿子。症状和体征从出生起就存在。出血时间超过30分钟，血小板计数从60,000到120,000不等。电镜观察发现血小板中有空泡，部分血小板有异常颗粒。

Kurstjens 等人（1968）报道了一个大家族，其中3代中有8人患有与血小板减少和血小板功能障碍相关的出血性疾病。特征包括自发性鼻出血、胃肠道出血、拔牙后出血、频繁瘀伤和血肿。女性有月经过多和产后出血。2 名患者进行的脾切除术并未改善血小板减少症。光学显微镜显示许多血小板异常大，电子显微镜显示血小板内有小或不存在的α颗粒。患者血小板中血小板因子 3 的释放减少。血小板存活率正常。骨髓活检显示异常巨核细胞数量略有增加，细胞核不规则；几乎没有血小板产生的迹象。红细胞生成和粒细胞生成正常。Kurstjens 等人（1968）注意到与 Quick 和 Hussey（1962）描述的疾病的表型相似性。蒙特费拉里奥等人（2014）重新研究了 Kurstjens 等人报告的家庭（1968）。患者血涂片显示出幽灵般的灰色增大血小板外观，电子显微镜显示血小板内的α颗粒数量显着减少。血小板显示血小板因子 4（PF4；173460）减少，β-血栓球蛋白减少（参见 121010）。1 名患者的骨髓活检显示骨髓纤维化、大小和形状呈多形性的巨核细胞数量增加以及伸入现象。巨核细胞具有发育不良特征，包括细胞核分叶不足和多个分离的细胞核。

阿德利等人（1976）报道了一个大家庭，其中 3 代有 10 个人因先天性血小板减少性血栓病而患有出血性疾病。该疾病的特征是血小板减少、血小板形态异常、出血时间延长、血小板凝血活性缺乏和血小板聚集异常。患者的血小板粘附在胶原蛋白上，但聚集是可逆的，并且血小板成分的释放减少。血小板凝血活性的缺乏导致凝血酶原向凝血酶的转化延迟和减少，这可能导致止血塞不稳定。史蒂文森等人（2013）报道了 Ardlie 等人报道的当时 4 代白人家庭的后续情况（1976）。受影响的个体患有出血性疾病，表现为童年时期的过度瘀伤、鼻衄以及割伤和浅表损伤造成的长期出血。拔牙、小手术和外伤后也会发生出血。所有受影响的个体都有中度血小板减少症，外周血涂片显示大量血小板和红细胞异质性增多。流式细胞术显示血小板表面糖蛋白水平正常；然而，与对照组相比，ADP 激活后 SELP（173610）显着降低。流式细胞术显示血小板表面糖蛋白水平正常；然而，与对照组相比，ADP 激活后 SELP（173610）显着降低。流式细胞术显示血小板表面糖蛋白水平正常；然而，与对照组相比，ADP 激活后 SELP（173610）显着降低。

费雷拉等人（2017）报道了 2 名患有 α-δ 存储池缺陷的患者。第一位患者是一名 13 岁男孩，出生时出现头皮瘀点、严重血小板减少和短暂性贫血伴红细胞大小不均。他曾多次发生鼻出血，需要输注血小板。血小板大小正常。α颗粒和致密体减少。骨髓显示巨核细胞发育异常。该患者还患有需要手术修复的腺下尿道下裂和单侧脑室周围异位。第二名患者是一名 8 岁男孩，据称其父母为非近亲结婚的墨西哥人，他在 3 个月大时出现自发性瘀点，并被发现患有血小板减少症。10个月时的骨髓活检显示巨核细胞提示特发性血小板减少性紫癜，但他对静脉注射免疫球蛋白没有反应。他有自发性瘀伤、瘀点和鼻出血，需要输注血小板进行手术或长期出血。他的α颗粒显着减少，并且几乎没有致密颗粒。他还患有持续性动脉导管未闭。

▼

通过 Kurstjens 等报道的血栓性血小板减少症家族的连锁分析进行作图（1968），蒙特费拉里奥等人（2014）发现与染色体 9q34 上的一个区域存在连锁（最大 lod 得分为 3.9）。通过 Ardlie 等人报道的血栓性血小板减少症家族的连锁分析（1976），史蒂文森等人（2013）发现与染色体 9q34 上的一个区域存在连锁（最大 lod 得分为 4.51）。

▼ 分子遗传学

最初由 Kurstjens 等人报道，在患有血小板型出血性疾病 17 的家庭受影响成员中（1968），蒙特费拉里奥等人（2014）鉴定了 GFI1B 基因中的杂合截短突变（Q287X; 604383.0001）。通过连锁分析和候选基因测序发现了突变。包括 α-2-β 整联蛋白（ITGA2B；607759）在内的多种血小板标志物的表面表达正常，但 6 名受影响个体中有 5 人的血小板糖蛋白 Ib-α（CD42B、GP1BA；606672）表达显着下降。患者血小板的 CD34 表达也增加（142230）。体外功能表达研究表明，突变蛋白缺乏转录抑制活性，与野生型蛋白共表达时以显性失活方式发挥作用。小鼠骨髓细胞中突变的表达导致巨核细胞发育不良，其细胞核低分叶、轮廓不规则和多个分离的细胞核，类似于在患者细胞中观察到的特征。研究结果表明，GFI1B 在巨核细胞生成和正常血小板生成中具有重要作用。

在一个患有 BDPLT17 的大家庭的受影响成员中，最初由 Ardlie 等人报道（1976），史蒂文森等人（2013）鉴定了 GFI1B 基因中的杂合截短突变（604383.0002）。体外细胞功能表达测定表明，即使与野生型 GFI1B 一起表达，突变蛋白也无法抑制靶基因 TGFBR3（600742）及其自身的转录。与对照组相比，患者血小板的 α 颗粒相关蛋白 P-选择素（SELP）水平降低，ITGB3（173470）和 GP1BA 降低幅度较小。这些发现与电子显微镜观察到的患者血小板中α颗粒减少有关。

费雷拉等人（2017）报告了 2 名不相关的患者合并 α-δ 存储池缺陷。第一个患者是一名 13 岁男孩，其 GFI1B 基因（604383.0003）存在从头杂合无义突变。第二个是一名 8 岁男孩，其 GFI1B 基因（604383.0004）存在错义突变，是纯合子。

▼ 遗传

Kurstjens 等人报告的血栓性血小板减少症家族遗传模式（1968）和阿德利等人（1976）与常染色体显性遗传一致。