周期性发烧、免疫缺陷和血小板减少综合症； PFITS

懒惰白细胞综合症

▼ 说明

周期性发热、免疫缺陷和血小板减少综合征（PFITS）是一种常染色体隐性遗传免疫性疾病，具有多种表现。常见特征包括早发性反复呼吸道感染、口腔炎和皮肤感染。微生物通常包括肺炎球菌、葡萄球菌和流感嗜血杆菌等细菌，但也可能发生包括水痘在内的严重病毒感染。实验室检查可能显示中性粒细胞减少、中性粒细胞增多、白细胞增多或淋巴细胞减少，但免疫细胞水平也可能正常。详细的研究通常表明，中性粒细胞趋化性受损与 F-肌节蛋白水平升高或异常有关，以及氧化爆发受损、正常甚至增加相关，具体取决于刺激。还观察到 B 细胞和 T 细胞异常。部分患者出现自身免疫表现，包括与炎症小体激活相关的慢性血小板减少症、贫血和周期性发烧。可能会过早死亡；然而，造血干细胞移植可能具有治愈性（Kuhns et al., 2016、Standing et al., 2017 和 Pfajfer et al., 2018 的总结）。

▼ 临床特征

Miller 等人（1971）描述了两个没有血缘关系的儿童，一个男孩和一个女孩，患有复发性口腔炎、牙龈炎、中耳炎和与严重中性粒细胞减少症相关的发烧。骨髓研究显示成熟、形态正常的中性粒细胞数量正常。在用肾上腺素和内毒素刺激以及通过Rebuck皮肤窗技术诱导炎症时，获得了较差的中性粒细胞反应。尽管白细胞吞噬和杀菌活性正常，但随机运动和趋化功能有缺陷。

加林等人（1978）报道了一名 8 岁女孩，其父母无关，患有复杂的原发性免疫缺陷。她在 3 个月大时出现口腔和指血管瘤以及反复呼吸道感染。实验室研究显示严重的血小板减少、淋巴细胞减少和贫血；她还患有肝脾肿大。传染性微生物包括肺炎球菌、流感嗜血杆菌和葡萄球菌。她患有复发性鼻窦炎、中耳炎和慢性皮肤炎症。7岁时，她瘦弱而苍白，但机敏而活跃。她患有多毛症、小口症和牙龈炎，以及伤口愈合不良和慢性肺部疾病。她于 8.8 岁时死于播散性水痘。外周血涂片显示成熟粒细胞发育不良、明显的红细胞异质性和低色素。骨髓细胞增多，粒细胞增生，嗜酸性粒细胞增多，巨核细胞增多。血清免疫球蛋白正常，但IgA轻度升高。对患者中性粒细胞和单核细胞的体外功能研究表明，与对照组相比，患者对趋化刺激的反应受损，运动受损。这些细胞还表现出形态异常和在载玻片上铺展缺陷，几乎没有伪足形成，这与细胞内中心粒的随机定位以及形成致密束的微管数量增加有关。患者中性粒细胞的杀菌活性也轻度下降，可能是由于吞噬作用受损和溶菌酶分泌受损所致。淋巴细胞也受到影响：T 细胞无法在体外形成玫瑰花结，对有丝分裂原的反应受损的细胞增殖以及 B 细胞膜特性异常。这种联合免疫缺陷与她除了细菌感染外还对病毒感染的易感性一致。

库恩斯等人（2016）报告了 Gallin 等人报告的患者的随访情况（1978）（家庭 2）并介绍了来自另外 2 个家庭的 3 名患有类似疾病的患者。家庭1有2名卡塔尔姐妹，均为近亲所生，她们常出现皮肤和粘膜溃疡、反复呼吸道感染和轻度中性粒细胞减少症。一名患者的口腔狭窄严重到需要管饲。该患者中发现的微生物包括葡萄球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌和肠球菌。她成功接受了骨髓移植。她的姐姐反复出现皮肤和肺部感染，但没有发现任何微生物。家庭 3 有 2 个兄弟，父母无关，患有反复感染和与中性粒细胞形态异常相关的轻度中性粒细胞减少症。对患者中性粒细胞的详细研究显示，胞质区域缺乏颗粒，核叶过度突出。这些细胞未能对 fMLF 诱导的极化做出反应，并且表现出扩散、趋化性和迁移受损；与对照组相比，这些异常与 F-肌节蛋白水平升高有关。患者中性粒细胞还表现出 fMLF 诱导和调理的酵母聚糖刺激的自发超氧化物产生增加。然而，PMA 刺激的超氧化物产生是正常的。患者中性粒细胞还表现出 fMLF 诱导和调理的酵母聚糖刺激的自发超氧化物产生增加。然而，PMA 刺激的超氧化物产生是正常的。患者中性粒细胞还表现出 fMLF 诱导和调理的酵母聚糖刺激的自发超氧化物产生增加。然而，PMA 刺激的超氧化物产生是正常的。

普法杰弗等人（2018）报道了来自 3 个不相关的近亲家庭、土耳其和叙利亚血统的 6 名患有 PFITS 的患者。这些患者的年龄从7岁到26岁不等，在第一个或第二个十年内出现生长不良和反复感染，包括口疮性口炎、结节囊性痤疮、肺炎、皮肤感染或脓肿；数名患者出现支气管扩张。实验室研究显示淋巴细胞减少，特别是 B 细胞淋巴细胞减少，Ig 水平不同程度降低，对疫苗接种的抗体反应正常，白细胞增多，中性粒细胞正常或增加，以及中性粒细胞呼吸爆发正常。其他免疫学特征包括感染期间 C 反应蛋白和急性期反应物增加、肝脾肿大、淋巴结肿大和某些人发烧。一些患者患有血小板减少症和/或贫血，可能表明存在自身免疫成分。三名土耳其同胞（B 族）面部特征畸形，包括额头突出、距离过远和鼻孔宽大。此外，所有患者在学校都有学习困难或智力发育轻度受损。患者接受了 IVIg 和预防性抗生素治疗。对患者细胞的详细功能研究显示，中性粒细胞迁移和趋化性受损，以及中性粒细胞形态异常并伴有核叶突出。形态畸变与细胞中心 F-肌节蛋白的异常积累以及对细菌趋化剂 fMLP 反应的细胞迁移缺陷有关。在患者单核细胞中也观察到类似的缺陷。T细胞数量正常，尽管某些 CD4+ 亚群有所减少，并且有证据表明 T 细胞和 B 细胞的免疫突触存在异常肌节蛋白网络。B 细胞室受到更严重的影响，B 细胞发育异常，类别转换记忆细胞水平下降。研究结果表明，遗传缺陷影响先天免疫和适应性免疫，从而将这种疾病的表型谱扩展到中性粒细胞功能障碍之外。

临床变异性

站立等人（2017）报道了巴基斯坦近亲出生的 2 姐妹在婴儿期出现自身炎症性周期性发热，大约每 2 个月发生一次，持续长达一周。这些发作与严重的急性期反应相关，包括 C 反应蛋白增加、白细胞增多、中性粒细胞增加、铁蛋白增加和血小板减少。血清 IL18（600953）也增加。这些参数在发作之间标准化。此外，两人都患有严重的复发性口腔炎症和频繁的感染，包括肺孢子菌和链球菌肺炎、葡萄球菌化脓性关节炎和病毒感染。其中一位姐妹在14岁时去世，而另一位姐妹则成功接受了造血干细胞移植。对幸存姐妹的详细免疫学检查显示，T 细胞对 CD3 的激活受损（参见 186740），但对植物血凝素（PHA）的反应正常。中性粒细胞呼吸爆发和吞噬作用正常，中性粒细胞迁移功能和趋化作用也正常。

▼ 遗传

Kuhns 等人报告的 PFITS 在家庭中的遗传模式（2016）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Kuhns 等人在来自 3 个不相关家庭的 4 名患有 PFITS 的患者中（2016）鉴定了 WDR1 基因中的纯合或复合杂合突变（604734.0001-604734.0005）。Gallin 等人之前曾报道过其中一名患者（1978）。通过蛋白质组学研究和候选基因测序发现的突变与家族中的疾病分开。所有突变都会影响蛋白质高度保守的β链区域。尚未对这些变体进行功能研究，但预计这些变体会破坏蛋白质功能。结合中性粒细胞缺陷，研究结果表明 WDR1 突变可能会损害该蛋白调节丝切蛋白（CFL1；601442）介导的肌节蛋白解聚的能力。作者指出，患者的整体生长和发育基本正常，

Pfajfer 等人在来自 3 个不相关家庭的 6 名患有 PFITS 的患者中（2018）鉴定了 WDR1 基因中的纯合错义或复合杂合错义突变（参见例如 604734.0006 和 604734.0007）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。尚未对这些变体进行体外功能研究，但对患者免疫细胞的详细功能研究显示先天性和适应性免疫受损。

2 姐妹，父母为巴基斯坦近亲所生，拥有 PFITS、Standing 等人（2017）鉴定出 WDR1 基因中的纯合错义突变（L293F; 604734.0008）。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的，与该家族中的疾病分离。与对照组相比，患者来源的单核细胞和淋巴细胞表现出足体体积增加和聚合 F-肌节蛋白水平增加。细胞内存在与pyrin（608107）共定位的异常WDR1 聚集体，表明炎症小体被激活。

▼ 历史

Costanopoulos 等人报道了懒惰白细胞综合征的单例病例（1975），帕特罗内等人（1979），平克顿等人（1978）和尤达等人（1980）。

高盛等人（1984）报道了成年同卵女性双胞胎及其各 1 个儿子患有这种疾病。皮肤窗动员试验和吞噬细胞趋化性均正常。证实了中性粒细胞中肌节蛋白分布的特征性异常。这位 35 岁的 Proposita 患有中性粒细胞减少症，并且患有提示持续感染 Epstein-Barr 病毒的疾病。运动后白细胞的动员有缺陷。

Miller 等人在 3 名患有先天性鱼鳞病并反复感染红色毛癣菌的儿童中进行了研究（1973）发现了中性粒细胞运动的异常。数量、形态、吞噬和杀菌活性均正常。尽管随机迁移率正常，但患者及其父亲的白细胞的趋化性存在缺陷。一个家庭有一个女孩，另一个家庭有兄弟姐妹受到影响。在每个家庭中，父亲都表现出相同的中性粒细胞运动缺陷。两名受影响同胞的父亲曾反复受到红色毛癣菌感染的困扰，但没有患有鱼鳞病。