糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷 1； GPIBD1

伴有癫痫发作和/或大头畸形的门静脉高压
糖基磷脂酰肌醇缺乏症；通用PID

▼ 描述

糖基磷脂酰肌醇是一种糖脂，可将 150 多种蛋白质锚定在细胞表面，这些蛋白质被称为 GPI 锚定蛋白（GPI-AP），在信号转导途径中发挥酶、粘附分子、补体调节剂和辅助受体等多种功能。因此，GPI-AP 表面水平降低或 GPI-AP 结构异常可能导致不同的表现。糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷 1（GPIBD1）的主要特征是门静脉血栓形成导致的门静脉高压。大多数患者有失神发作、脑血栓和巨头畸形。一些患者的智力发育有轻度至中度受损（Makrythanasis 等人，2016 年总结；Pode-Shakked 等人，2019 年总结）。

糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷的遗传异质性

另请参见 GPIBD2（239300），由 PIGV 基因（610274）突变引起；GPIBD3（614080），由 PIGN 基因（606097）突变引起；GPIBD4（300868），由 PIGA 基因（311770）突变引起；GPIBD5（280000），由 PIGL 基因（605947）突变引起；GPIBD6（614749），由 PIGO 基因（614730）突变引起；GPIBD7（615398），由 PIGT 基因（610272）突变引起；GPIBD8（614207），由 PGAP2 基因（615187）突变引起；GPIBD9（615802），由 PGAP1 基因（611655）突变引起；GPIBD10（615716），由 PGAP3 基因（611801）突变引起；GPIBD11（616025），由 PIGW 基因（610275）突变引起；GPIBD12（616809），由 PIGY 基因（610662）突变引起；GPIBD13（616917），由 PIGG 基因（616918）突变引起；GPIBD14（617599），由 PIGP 基因（605938）突变引起；GPIBD15（617810）, 由 GPAA1 基因突变引起（603048）；GPIBD16（617816），由 PIGC 基因（601730）突变引起；GPIBD17（618010），由 PIGH 基因（600154）突变引起；GPIBD18（618143），由 PIGS 基因（610271）突变引起；GPIBD19（618548），由 PIGQ 基因（605754）突变引起；GPIBD20（618580），由 PIGB 基因（604122）突变引起；GPIBD21（618590），由 PIGU 基因（608528）突变引起；GPIBD22（618879），由 PIGK 基因（605087）突变引起；GPIBD23（617020），由 ARV1 基因（611647）突变引起；和 GPIBD24（619356），由 PIGF 基因（600153）突变引起。由 PIGS 基因突变引起（610271）；GPIBD19（618548），由 PIGQ 基因（605754）突变引起；GPIBD20（618580），由 PIGB 基因（604122）突变引起；GPIBD21（618590），由 PIGU 基因（608528）突变引起；GPIBD22（618879），由 PIGK 基因（605087）突变引起；GPIBD23（617020），由 ARV1 基因（611647）突变引起；和 GPIBD24（619356），由 PIGF 基因（600153）突变引起。由 PIGS 基因突变引起（610271）；GPIBD19（618548），由 PIGQ 基因（605754）突变引起；GPIBD20（618580），由 PIGB 基因（604122）突变引起；GPIBD21（618590），由 PIGU 基因（608528）突变引起；GPIBD22（618879），由 PIGK 基因（605087）突变引起；GPIBD23（617020），由 ARV1 基因（611647）突变引起；和 GPIBD24（619356），由 PIGF 基因（600153）突变引起。

▼ 临床特征

阿尔梅达等人（2006）报道了来自 2 个不相关的近亲家庭的 3 名受影响儿童，分别有中东和土耳其血统，患有新近描述的遗传性 GPI 缺陷。每个家庭的先证者在 2 岁时出现门静脉血栓和门静脉高压。其中一名在 4 岁时出现失神发作，另一名在 3 岁时出现失张力发作。土耳其家庭中较年轻的同胞接受了预防性口服抗凝剂治疗，没有出现血栓形成，但在 5 岁时仍出现失神癫痫发作。没有患者出现中心静脉血栓或血管异常，也没有出现溶血或骨髓衰竭。详细的实验室研究表明，造血细胞上 GPI 相关蛋白的表达出现不同程度的降低，包括 CD59（107271）和 CD24（600074）。阿尔梅达等人（2006）指出阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH; 300818）是一种由 PIGA 基因（311770）突变引起的获得性克隆性疾病，其特征也为 GPI 缺陷。

波德-沙克德等人（2019）报告了来自 2 个不相关的阿拉伯家庭的 4 名患者患有糖基磷脂酰肌醇缺乏症和 PIGM 基因突变。A 家族的 3 名同胞患有脑和门静脉血栓形成、大头畸形、面/腹浅静脉突出以及肝或脾肿大。两个最大的兄弟姐妹，一个兄弟姐妹，从 3 到 4 岁时开始出现持续性非典型失神癫痫发作。弟弟7岁时因肝硬化并发症去世。另一位姐妹在产前被诊断出，从 7 个月大时就开始出现门静脉和脑静脉血栓。她在 16 个月大时出现急性左侧偏瘫，遗留左侧偏瘫且无法说话。两姐妹的智力发育都有轻度至中度受损。

▼ 分子遗传学

Almeida 等人（2006）在来自 2 个不相关的近亲家庭的 3 名患有糖基磷脂酰肌醇缺乏症的患者中，发现了 PIGM 基因启动子区域（610273.0001）的纯合突变。该突变发生在该基因启动子区域的保守区域，并破坏了转录因子 SP1 的结合（189906）。PIGM mRNA 水平严重降低。研究结果证实，这种疾病是由生物合成途径的缺陷引起的，该途径对于将蛋白质锚定到细胞表面至关重要。

Pode-Shakked 等人发现，来自 2 个不相关的阿拉伯家庭的 4 名受影响成员患有 GPIBD1（2019）鉴定了 PIGM 基因中相同启动子突变的纯合性，该突变已由 Almeida 等人鉴定（2006）。该突变在两个家族中都与该疾病分离。

▼ 临床管理

阿尔梅达等人（2007）报道了对 Almeida 等人报道的 1 名 GPI 缺乏症患者的随访（2006）。这位 14 岁的女孩每天会发生几次严重的难治性癫痫发作，导致她只能坐在轮椅上，反应迟钝，而且无法自己进食。使用组蛋白脱乙酰酶抑制剂苯丁酸钠治疗可显着改善临床症状并缓解癫痫发作。对患者细胞的体外研究显示，没有证据表明突变的 PIGM 启动子处存在组蛋白乙酰化，这表明 SP1 结合位点对于组蛋白乙酰化至关重要。即使存在突变，在丁酸钠存在下，PIGM 转录和 mRNA 水平也会增加。治疗后，体外和体内患者细胞的 GPI 生物合成和表达均恢复。

Pode-Shakked 等人报告了 3 名患有 GPIBD1 家族的患者（2019）用苯基丁酸钠处理。A 家庭的 2 名姐妹的临床情况有所改善，但作者指出该家庭在坚持治疗方面存在困难。B家男孩15个月大时开始治疗；在 4 岁时进行随访时，他的临床神经系统保持完好，没有癫痫发作。在两个家族中，治疗开始后，GPI 表面标志物（CD59、CD24、FLAER）的连续测量均未发现显着变化。