短肋胸廓发育不良 19 伴或不伴多指症； SRTD19

有证据表明伴或不伴多指畸形的短肋胸廓发育不良 19（SRTD19） 是由染色体 12q24 上的 IFT81 基因（605489） 的复合杂合突变引起的。

▼ 说明

伴有或不伴有多指畸形的短肋胸廓发育不良（SRTD） 是指一组常染色体隐性遗传性骨骼纤毛病，其特征为胸廓狭窄、肋骨短、管状骨缩短和“三叉戟”骨。髋臼顶的外观。 SRTD 包括 Ellis-van Creveld 综合征（EVC） 和以前称为 Jeune 综合征或窒息性胸廓营养不良（ATD）、短肋多指综合征（SRPS） 和 Mainzer-Saldino 综合征（MZSDS） 的疾病。多指畸形的存在情况各不相同，并且各种形式的 SRTD 存在表型重叠，其内脏畸形和干骺端外观有所不同。非骨骼受累包括唇裂/腭裂以及主要器官的异常，例如大脑、眼睛、心脏、肾脏、肝脏、胰腺、肠和生殖器。某些形式的 SRTD 在新生儿期是致命的，因为胸腔严重受限导致呼吸功能不全，而其他形式则与生命相容（Huber 和 Cormier-Daire，2012 年和 Schmidts 等人，2013 年总结）。

与颅外胚层发育不良（Sensenbrenner 综合征；参见 CED1, 218330）存在表型重叠。

有关伴或不伴多指畸形的短肋胸廓发育不良遗传异质性的讨论，请参阅 SRTD1（208500）。

▼ 临床特征

杜兰等人（2016） 研究了 2 名患有短肋胸廓发育不良的无关婴儿。第一位患者（R98-443）是一名非洲裔美国男孩，患有长头畸形，枕骨突出，面中部发育不全，车把锁骨、肋骨短、附肢骨短弯曲，上肢形状特别异常。他出生后不久就出现呼吸窘迫，并随着时间的推移而恶化，并在 19 个月大时去世。第二名患者（R13-147A）是一名35周时出生的男婴，出生后几分钟因肺部严重发育不良导致呼吸衰竭而死亡。出生后X光片显示长头畸形，枕骨突出，面中部发育不全，胸廓非常小，水平肋骨缩短，长骨明显短，干骺端呈圆形，桡骨、尺骨、胫骨和腓骨明显发育不全。其他放射学特征包括小髂骨和所有四肢的轴后多指畸形。尽管出生时生殖器表现为女性，但核型分析显示为 46,XY。作者指出，第一名患者的特征与窒息性胸廓营养不良一致，而第二名患者的临床发现支持 II 型短肋多指综合征（Mohr-Majewski 综合征；见 263520）。

▼ 分子遗传学

Duran 等人在 2 名患有 SRTD 的无关男性患者中（2016） 进行了外显子组测序，并鉴定了 IFT81 基因（605489.0003-605489.0006） 突变的复合杂合性。其中一名患者（R98-443） 是一名非裔美国男孩，SRTD 相关基因 TTC21B（612014） 中的已知变异（R867H; rs76726265） 也是杂合子，但 RT-PCR 和蛋白质印迹分析显示，在患者和对照软骨细胞之间的 mRNA 或蛋白质水平，并且该突变似乎是非裔美国人群体中的多态性，在 ExAC 数据库中种族特异性等位基因频率为 0.006。

Pettersson 等人使用靶向拷贝数变异筛选（2018） 在一名患有轻度 SRTD19 的男孩中发现了 IFT81 基因（605489.0007） 外显子 9 和 10 的纯合串联重复。临床外显子组测序未发现任何致病变异。 16.9-kb 的基因内重复遗传自未受影响的杂合父母，通过计算机模拟预测，该重复会导致蛋白质过早终止，并将 IFT81 蛋白质缩短至正常长度的一半左右。 Western blot 分析在成纤维细胞中检测到较短的 IFT81 亚型，但未检测到野生型 IFT81 蛋白。对斑马鱼的研究表明，IFT81 重复导致特定剪接亚型的丢失。