阳离子通道，精子相关，2; CATSPER2

HGNC 批准的基因符号：CATSPER2

细胞遗传学位置：15q15.3 基因组坐标（GRCh38）：15:43,628,503-43,648,884（来自 NCBI）

▼ 说明

CATSPER 是一种精子特异性离子通道，可介导钙进入精子，对于精子过度活跃的活力和男性生育能力至关重要。 CATSPER 复合物包含 4 个成孔亚基 CATSPER1（606389）、CATSPER2、CATSPER3（609120） 和 CATSPER4（609121），以及至少 2 个辅助蛋白 CATSPERB（611169） 和 CATSPERG（613452）。每个成孔亚基具有 6 个跨膜结构域和一个细胞内 C 端卷曲螺旋结构域。此外，CATSPER1 具有细胞内 N 末端富含组氨酸的区域。 CATSPER 的成孔亚基和辅助亚基均定位于精子主片（任和夏综述，2010）。

▼ 克隆与表达

奎尔等人（2001）克隆了编码小鼠Catsper2的全长cDNA。推导的 588 个氨基酸的蛋白质包含 6 个跨膜片段，具有电压门控离子通道的特征，以及 C 端细胞质部分，具有可能的酪氨酸磷酸化位点和非常规的亮氨酸拉链基序。对小鼠组织的 Northern 印迹和 PCR 分析检测到仅在睾丸中表达的 2.1 kb 转录物。原位杂交显示 Catsper2 表达仅限于减数分裂和减数分裂后细胞。蛋白质印迹分析显示蛋白质的表观分子量为 68 kD，免疫荧光定位显示小鼠附睾精子尾部鞭毛染色。

Quill 等人使用小鼠 Catsper2 序列作为探针（2001） 从人类睾丸中克隆了 3 个相似的 cDNA 序列，这些序列似乎是从单个基因转录而来的。其中两个克隆编码 528 和 530 个氨基酸的预测蛋白，分别命名为 CATSPER2A 和 CATSPER2B，其差异仅在于跨膜区后面的 2 个串联丝氨酸。第三个克隆在 cDNA 序列中包含一个缺口，导致移码和提前终止，产生 414 个氨基酸的蛋白质，命名为 CATSPER2C。 3 种人类 CATSPER2 蛋白与小鼠 Catsper2 具有 63% 至 67% 的同一性。 Northern 印迹分析显示 2.1 kb CATSPER2 转录物仅在睾丸中表达。

▼ 测绘

通过 FISH，Quill 等人（2001） 将小鼠 Catsper2 基因定位到染色体 2E5-F1。他们将人类 CATSPER2 基因定位到染色体 15q13（与小鼠染色体 2E5-F1 同线性的区域），并确定了该区域中与小鼠 Catsper2 高度同源的第二个基因。

阿维丹等人（2003） 将 CATSPER2 基因定位到染色体 15q15.1-q15.3 的一个区域，该区域显示串联重复。复制区域包含 CATSPER2 假基因。

▼ 基因功能

史密斯等人（2013） 分析了一名患有严重弱精子症和运动模式异​​常的不育法国男子的精子中的离子电流，该男子是 Avidan 等人先前研究的 3 兄弟中的其中一个（患者 II-4）（2003） 并发现 CATSPER2 基因有缺失（参见细胞遗传学）。与具有生育能力的捐献者的精子相比，患者的精子缺乏初始 CatSper 电流，并且无法对一定浓度的黄体酮做出反应。免疫染色显示，患者的精子也缺乏 CatSper-β 亚基（CATSPERB；611169）。作者得出结论，CatSper 是人类精子的主要 Ca（2+） 通道，并受到孕酮的强烈增强。此外，记录人类附睾和睾丸精子的 CatSper 电流表明，CatSper 对孕酮的敏感性在精子发育早期出现，并在精子射精时逐渐增加至峰值，这与 CatSper 通道在人类精子非基因组孕酮信号传导中的重要作用一致。这些结果还表明，孕酮激活 CatSper 的分子机制出现在精子发育早期，与 CatSper 通道本身同时出现。

▼ 细胞遗传学

德加尼等人（2002） 报道了一个法国家庭，其中一名 56 岁男性和他的 2 个兄弟患有 I 型先天性红细胞生成障碍性贫血（CDA）（224120）、弱精子症和非综合征性耳聋。他们确定 codanin 基因（N598S；607465.0003）内的点突变纯合性是 I 型 CDA 的原因。阿维丹等人（2003） 发现这 3 个同胞在染色体 15q15 上有一个大约 70 kb 的缺失也是纯合的，该缺失删除了整个静青霉素基因（STRC; 606440） 和 CATSPER2 基因的最后 2 个外显子（225 bp）。阿维丹等人（2003） 表明，功能性立体青霉素（在非综合征性感音神经性耳聋（DFNB16; 603720） 中发生突变）和 CATSPER2（一种仅在精子中表达的电压门控阳离子通道）的缺乏可能分别解释了观察到的耳聋和男性不育表型。

在 3 个伊朗近亲家庭中，将非综合征性耳聋和男性不育症分开（611102），Zhang 等人（2007） 在染色体 15q15.3 上发现了一个大约 100 kb 的缺失区域，涉及 KIAA0377（610979）、CKMT1B（123290）、STRC 和 CATSPER2。这些家族没有相同的缺失，单倍型分析表明这些家族没有共同的祖先。张等人（2007） 指出染色体 15q15.3 上的大串联重复使其易于重排。

在由 120 名精液参数正常的不育中国男性组成的队列中，Luo 等人（2019） 对精子进行了膜片钳记录，并发现一名 24 岁男性（患者 LYX-IMI-B）的 CatSper 电流完全中断，但其精子中钾电流和 pH 值正常。基因组分析揭示了 15 号染色体上的从头缺失（chr15:43,894,500-43,950,000；GRCh37.p13）的杂合性，该缺失包含整个 CATSPER2 基因和 80% 的 STRC（606440） 基因。患者听力正常。与对照组相比，患者精子仅显示 8% 的 CATSPER2 转录物和 5% 的 CATSPER2 蛋白。作者指出，约 1% 的男性人群携带 CATSPER2 杂合缺失且无症状，因此作者认为，在未删除等位基因上的 CATSPER2 基因内鉴定的内含子 SNP（rs12443102） 可能是造成低活性水平的原因。患者的精子表现出穿透能力受损、过度激活不足，并且对黄体酮没有反应。作者得出的结论是，CatSper 的成孔亚基不参与精子发生，但对于精子通过粘性女性生殖道的能力至关重要。患者和妻子通过卵胞浆内单精子注射实现了单胎妊娠。

▼ 动物模型

奎尔等人（2003） 培育了 Catsper2 -/- 小鼠，发现雄性小鼠完全不育，而雌性小鼠则不然。精子的产生、与获能相关的蛋白质酪氨酸磷酸化、顶体反应的诱导、前进速度或运动百分比没有变化。然而，无效精子细胞未能获得过度活跃的运动能力，这似乎使得精子无法产生“能量”。渗透鸡蛋细胞外基质所需的。在高粘度培养基中，Catsper2无效精子失去了向前游动的能力，而野生型细胞却没有。奎尔等人（2003） 得出结论，CATSPER2 负责驱动过度活跃的运动，即使具有典型的精子前进速度，如果没有这种高度活跃的运动形式，受精也是不可能的。