杰维尔和兰格-尼尔森综合症 1; JLNS1

耳聋、先天性和功能性心脏病
心电图 QT 间期延长和猝死
JERVELL 和 LANGE-NIELSEN 心听觉综合征
SURDO 心脏综合征

▼ 描述

Jervell 和 Lange-Nielsen 综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征为先天性耳聋、QT 间期延长、室性心律失常引起的晕厥发作以及猝死的高风险（Jervell 和 Lange-Nielsen，1957）。

杰维尔综合征和兰格-尼尔森综合征的遗传异质性

另请参见 JLNS2（612347），由染色体 21q22 上的 KCNE1 基因（176261）突变引起。

▼ 临床特征

Jervell 和 Lange-Nielsen（1957）报道了一个家庭，其中 6 个孩子中有 4 个是非亲属父母所生，患有先天性耳聋和 QT 间期延长，并在童年时突然死亡。Levine 和 Woodworth（1958）报道了一名具有相同特征的男孩，该男孩于 13 岁时死亡；没有提及父母的血亲关系。

弗雷泽等人（1964）提出，JLNS 患者的杂合家庭成员可能表现出轻微或中度的 QT 间期延长。

在对两名死于这种疾病的儿童的颞骨的研究中，弗里德曼等人（1966）在血管纹末端血管中或附近的膜迷路的耳蜗和前庭部分发现了 PAS 阳性透明结节的显着异常。可以进行心内电生理学研究以更准确地确定心室颤动的风险。与其他遗传形式的长 QT 综合征以及获得性形式的长 QT 综合征一样，尖端扭转型室性心动过速（意思是“点的转动”，暗指交替的正负主要 QRS 波群）是常见的心律失常。继发性尖端扭转型室速由多种药物和颅内疾病（如蛛网膜下腔出血）引起。刺激左侧星状神经节会导致 QT 缩写。这些应用于右侧星状神经节的手术会产生相反的效果。左星状神经节阻滞或消融已用于治疗长 QT 综合征。

直到等人（1988）对一位表亲父母受影响的 5 岁儿子进行了自体心脏移植。目的是实现心脏的完全去神经支配。男孩反复失去意识，需要心肺复苏。发作是由于多形性室性心动过速（尖端扭转型室性心动过速）引起的。自体移植并没有缓解问题，在等待同种异体移植期间，患者出现反复发作，心肌衰竭逐渐恶化。直到等人（1988）将这些发现解释为表明根本问题在于心肌细胞而不是交感神经系统，尽管运动或兴奋反应中发作的发生表明神经系统具有触发作用。

▼ 临床管理

自动植入式除颤器（Mirowski 等，1980）对于因长 QT 综合征而导致频繁室性心律失常的患者非常有用。

▼ 群体遗传学

Fraser 等人（1964）估计英格兰、威尔士和爱尔兰 4 至 15 岁儿童中杰维尔和兰格-尼尔森综合征的患病率在每百万人 1.6 至 6 人之间。

▼ 测绘

Jeffery 等人的地图（1992）发现 Jervell 和 Lange-Nielsen 综合征与 11p 染色体上的 HRAS 癌基因（190020）没有联系。

在排除 JLNS 表型与负责 LQT2（152427）、LQT3（603830）和 LQT4（600919）的基因的连锁后，Neyroud 等人（1997）研究了与 11p15.5 上的 LQT1 位点的可能连锁，并证明了与该区域中的标记 D11S1318 的连锁（lod = 5.24，theta = 0.0）。纯合性作图用于 4 个家庭，其中每个家庭的父母都是表兄弟姐妹。重组使他们能够将 D11S922 和 D11S4146 之间的基因定位到 6 cM 的间隔，其中 KVLQT1（KCNQ1）（与 LQT1 相关的钾通道基因）先前已被定位。LQT1 作为常染色体显性遗传，与听力损失无关。

▼ 分子遗传学

Neyroud 等人在 2 个患有 JLNS 家庭的 3 名受影响儿童中进行了研究（1997）在 KCNQ1 基因（607542.0013）的 C 末端结构域中检测到缺失插入事件（1244, -7 +8）的纯合性。通过原位杂交，他们发现KCNQ1在小鼠内耳血管纹中表达。总而言之，数据向他们表明，KCNQ1 负责隐性 JLNS 和显性 LQT1，并且通过控制内淋巴稳态，不仅在心室复极中发挥关键作用，而且在正常听力中发挥关键作用。

斯普拉斯基等人（1997）假设 JLNS 可能是由影响杂合状态下导致 LQT1 的基因的两个等位基因的突变引起的。他们确实发现，一名 JLNS 患者是 KCNQ1 基因移码突变（607542.0014）的纯合子，其他家庭成员具有常染色体显性遗传模式的 QT 间期延长，但听力正常，是杂合子。

陈等人（1999）报道了一个阿米什小家庭，由 2 个聋哑兄弟姐妹和他们听力正常的父母组成。两个孩子的 QTc 间期延长（0.52 秒和 0.66 秒），而他们父母的 QTc 间期临界值分别为 0.43 秒和 0.44 秒。这些发现与杰维尔和兰格-尼尔森综合征的诊断一致。两个孩子都是 KCNQ1 基因（607542.0022） 2 bp 缺失的纯合子。

泰森等人（2000）研究了来自英国和挪威的 10 个 JLNS 家族，并鉴定了 KCNQ1 基因中的 9 种不同突变，其中 2 种是新的。截断靠近 C 端组装结构域的蛋白质预计会阻止 KCNQ1 单体组装成四聚体，这解释了 JLNS 的隐性遗传。

施密特等人（2000）鉴定了 KCNQ1 C 末端残基 589 和 620 之间的一个小结构域，它可能充当 KCNQ1 亚基的组装结构域。如果没有该结构域，KCNQ1 C 末端不会组装，并且 KCNQ1 亚基不会表达功能性钾通道。作者表明，KCNQ1 残基 540 处的缺失插入突变（由 Neyroud 等人（1997）描述）消除了 C 端组装结构域的重要部分。因此，JLN 突变体可能在 KCNQ1 亚基组装方面存在缺陷。该结果为临床观察杂合子JLN携带者表现出轻微的心功能障碍以及严重的JLNS表型以KCNQ1通道缺失为特征提供了分子基础。

Westenskow 等人在一项针对 252 名患有长 QT 综合征的先证者的研究中（2004）鉴定了 4 名具有 KCNQ1 复合杂合突变的个体和 2 名具有 KCNQ1 纯合突变的个体，其中没有一个是聋人。爪蟾卵母细胞的电压钳研究表明，2 个突变亚基的共表达导致 I（Ks）显着但不完全降低。韦斯滕斯科等人（2004）得出的结论是，这些 KCNQ1 基因双等位基因突变的携带者具有严重的心脏表型，但并没有耳聋，因为 I（Ks）通道保留了一些功能。

▼ 历史

弗雷泽等人（1964）指出了 Meissner（1856）在一本关于“聋哑症”的教科书中描述的这种综合症的一个明显例子。一名年轻女孩因轻微违法行为被传唤到学校校长面前，并当场死亡。这对父母并不感到惊讶，因为他们在同样的恐惧和愤怒的情况下失去了另外两个“聋哑”孩子。