设置域包含蛋白 3； SETD3

HGNC 批准的基因符号：SETD3

细胞遗传学位置：14q32.2 基因组坐标（GRCh38）：14:99,397,745-99,486,457（来自 NCBI）

▼ 描述

SETD3 是一种组蛋白甲基转移酶。在小鼠肌肉细胞中，Setd3 催化组蛋白 H3 赖氨酸-4（H3K4；参见 602810）和 H3K36 的单甲基化和二甲基化，并促进肌肉细胞分化所需基因的转录（Eom 等，2011）。

▼ 克隆和表达

Eom 等人（2011）克隆小鼠Setd3。推导的 594 个氨基酸蛋白具有 N 端 SET 结构域和 C 端 Rubis-subs 结合结构域（也称为 Rubisco LSMT 底物结合结构域），预计该结构域会结合组蛋白 H3 和 H4 的 N 端尾部（参见 602822）。厄姆等人（2011） 还鉴定了几种剪接变体，预计它们编码缺乏 Rubis-subs-bind 结构域的蛋白质。蛋白质印迹分析在所有检查的小鼠组织中均检测到 Setd3，其中在心脏、骨骼肌和胃中表达最高。在肺和骨骼肌中检测到较小蛋白质的弱表达。

▼ 基因功能

Eom 等人使用体外甲基转移酶测定（2011） 发现表位标记的小鼠 Setd3 对小牛胸腺核心组蛋白和源自组蛋白 H3 和 H4 N 末端的肽表现出剂量依赖性甲基转移酶活性。H3K4 和 H3K36 是主要甲基化靶标，并且观察到单甲基化肽和二甲基化肽。Rubis-subs-bind 结构域的删除降低了 Setd3 的甲基转移酶活性。Setd3 的表达在 C2C12 小鼠成肌细胞分化为肌管期间增加。C2C12 细胞中 Setd3 的过度表达增加了肌肉分化标记物肌细胞生成素（MYOG; 159980）、Ckm（123310）、Myf5（159990） 和 Myf6（159991） 的表达，并伴随着成肌细胞融合。Setd3 的敲低显着降低了 H9c2 大鼠成肌细胞和 C2C12 细胞中这些基因的表达。Setd3 敲低也阻断了 C2C12 成肌细胞融合。免疫沉淀和报告基因检测显示，Setd3 直接与肌细胞生成素启动子上的肌肉特异性转录因子 Myod（MYOD1；159970）相互作用，并激活肌细胞生成素转录。肌细胞生成素的激活伴随着C2C12细胞的分化以及H3K4和H3K36二甲基化。

威尔金森等人（2019） 将 SETD3 鉴定为生理肌节蛋白（参见 102560） 组氨酸 73（his73） 甲基转移酶。结构研究表明，广泛的相互作用网络将肌节蛋白肽夹在 SETD3 表面，使 his73 在催化袋内正确定位并促进甲基转移。His73 甲基化降低了肌节蛋白单体上的核苷酸交换率，并适度加速了肌节蛋白丝的组装。缺乏 SETD3 的小鼠在多个组织中表现出肌节蛋白 his73 甲基化完全丧失，定量蛋白质组学分析发现肌节蛋白 his73 甲基化是 SETD3 唯一可检测到的生理底物。SETD3缺陷的雌性小鼠由于原发性母体难产而产仔数严重减少，而这种难产对​​催产剂诱导剂无效。此外，SETD3 的缺失会损害原代人子宫平滑肌细胞中信号诱导的收缩。威尔金森等人（2019） 得出的结论是，他们的结果鉴定了一种哺乳动物组氨酸甲基转移酶，并揭示了 SETD3 和肌节蛋白 his73 甲基化在平滑肌收缩性调节中的关键作用。作者还表示，他们的数据支持了更广泛的假设，即蛋白质组氨酸甲基化是一种常见的调节机制。

▼

通过基因组序列分析进行绘图，Eom 等人（2011） 将人类 SETD3 基因对应到 14 号染色体，将小鼠 Setd3 基因对应到 12 号染色体。

Hartz（2014） 根据 SETD3 序列（GenBank AK026680） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 SETD3 基因对应到染色体 14q32.2。