皮肤松弛症，常染色体隐性遗传，IID 型； ARCL2D

常染色体隐性遗传性皮肤松弛症 IID 型（ARCL2D） 的特征是全身皮肤皱纹、皮下脂肪稀疏和畸形的早衰面部特征。 大多数患者还表现出严重的肌张力减退以及心血管和神经系统受累（Van Damme 等人，2017 年总结）。

有关常染色体隐性皮肤松弛症的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 ARCL1A（219100）。

▼ 临床特征

范·阿斯贝克等人（2014） 报道了一名德国男孩患有一种明显新颖的皮肤松弛症，伴有脂肪分布异常、心肌病和白内障。 他出生时患有肌张力低下、全身皮肤松弛、生殖器区域和臀部脂肪分布异常以及畸形特征，包括前额后缩、三角脸、耳朵突出、眶上皮肤松弛、小睑裂、双侧白内障、斜视和下颌后缩。 在生命的第一年，他出现了生长迟缓，生长曲线从出生时的97百分位下降到3岁时的25百分位； 14岁时，他表现出马方样习性。 8个月大时，他被诊断出患有心肌病； 4岁时超声心动图显示室间隔轻度肥厚，射血分数正常，心电图显示QT间期长，不完全性右束支传导阻滞。 小头畸形在 1 岁时变得明显，脑部 MRI 显示脑室扩大，白质受累，脑室周围顶枕神经胶质增生。 他有严重的语言发育迟缓和运动发育迟缓，直到5岁时才能够孤立行走。 皮肤下垂得到改善，到 8 个月大时，颈部和腋窝区域最为明显。 作者指出，该患者表现出与 ARCL2A（219200） 重叠的临床特征，包括脂肪分布异常、全身皮肤松弛随着时间的推移而改善、囟门晚闭、小头畸形、发育迟缓，以及最初异常的 ApoC-III（APOC3; 107720） 糖基化模式，该模式在 6 岁时恢复正常。

范·达姆等人（2017） 研究了 3 名无关的皮肤松弛患者，其中包括一名德国男孩，最初由 Van Asbeck 等人描述（2014）。 所有受影响的个体都表现出普遍的皮肤皱纹和稀疏的皮下脂肪，并具有畸形的早衰面部特征，包括“面具般”的三角形脸、短额头、距离过远、眼睑内翻、耳朵位置低、耳轮错误折叠、喙鼻、宽鼻基和窄鼻孔以及短尖下巴。 一名巴基斯坦男婴的其他特征包括严重的双侧马蹄内翻足、髋关节脱位、所有关节的屈曲挛缩和弯曲指； 他还患有小阴茎、隐睾症和右侧腹股沟疝气。 超声心动图显示有一个小的房间隔缺损伴主动脉弓迂曲，他的新生儿病程并发进行性心力衰竭、肺炎和败血症。 患者经过长时间的强化治疗后死亡。 第三名患者是一名土耳其男婴，患有皮肤松弛，并患有室间隔缺损。 所有 3 名患者均表现出神经系统特征，包括德国男孩的严重言语迟缓以及 14 岁时的全身强直阵挛发作； 巴基斯坦婴儿全身性复杂部分性癫痫发作，MRI提示多小脑回伴胼胝体薄； 以及土耳其婴儿透明隔腔的解剖变异。 在所有受影响的个体中，完整转铁蛋白的质谱分析显示糖基化异常，转铁蛋白糖型的丰度持续增加，对应于 1 个唾液酸的损失。

▼ 分子遗传学

在 3 名患有皮肤松弛的先证者中，其中包括一名 15 岁的德国男孩，最初由 Van Asbeck 等人描述（2014），范达姆等人（2017） 进行了全外显子组测序，并鉴定了 ATP6V1A 基因中的纯合错义突变：德国男孩是 R338C 替换纯合子（607027.0001），巴基斯坦和土耳其男性婴儿都是 G72D 替换纯合子（607027.0002）。 这些突变在每个家族中随疾病而分离，并且在内部外显子组队列或 ExAC 数据库中均未发现。 培养的成纤维细胞中的复合体分析显示，组装的 V1 结构域和完整的膜结合 V1V0 复合体的丰度显着降低，并且突变也显示出影响蛋白质糖基化。 范·达姆等人（2017） 提议将这种形式的皮肤松弛纳入当前的先天性糖基化障碍（CDG） 分类中，作为“ATP6V1A 相关 CDG”。

排除研究

Van Asbeck 等人对一名患有皮肤松弛的 13 岁德国男孩进行了研究（2014） 分析了 12 个皮肤松弛和早衰相关基因，没有发现任何致病突变。