无名指蛋白212； RNF212

ZHP3，线虫，同系物；ZHP3
ZIP3 相关蛋白

HGNC 批准的基因符号：RNF212

细胞遗传学定位：4p16.3 基因组坐标（GRCh38）：4:1,056,247-1,113,793（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

Jantsch 等人（2004）将人类无名指蛋白 RNF212 鉴定为表达序列标签 Q86W82。Jantsch 等人表明，它与秀丽隐杆线虫蛋白 Zhp3 具有相当大的序列同源性（2004）在减数分裂重组中发挥作用。

雷诺兹等人（2013）克隆全长小鼠Rnf212。推导的 307 个氨基酸蛋白具有 N 端环指结构域，随后是卷曲螺旋结构域和 C 端富含丝氨酸结构域。无名指结构域是 E3 连接酶的特征，可通过泛素（参见 191339）类分子催化蛋白质修饰。人 RNF212 蛋白与全长小鼠蛋白具有显着的同一性，并且具有相似的结构域结构。雷诺兹等人（2013）还鉴定了小鼠 Rnf212 的 2 个剪接变体，它们编码 133 和 52 个氨基酸的 C 端截短蛋白。小鼠精母细胞和卵母细胞核的免疫组织化学分析揭示了 Rnf212 动态定位于联会复合体，包括 XY 染色体的假常染色体区域。Rnf212 更弱地定位于 DNA 双链断裂位点。

▼ Mapping

Kong 等人（2008）鉴定了与重组率相关的染色体 4p16.3 连锁不平衡块内的 RNF212 基因。

▼

使用突变小鼠精母细胞的基因功能，Reynolds 等人（2013）发现小鼠 Rnf212 由于对联会复合体中心元件的高结合亲和力而定位于联会复合体。中心元件的缺失导致 Rnf212 的定位缺陷。

乔等人（2014）表明泛素连接酶 HEI10（CCNB1IP1; 608249）对于哺乳动物重组过程中的交叉/非交叉分化过程至关重要。在 Hei10 缺陷小鼠中，Rnf212 定位于大多数重组位点，并且 Rnf212 和 MutS-γ（MSH4, 602105 和 MSH5, 603382）从染色体上的解离被阻断。因此，重组受到阻碍，交叉失败。在野生型小鼠中，Hei10 在指定的交换位点积累，表明它在实施交换中也发挥着后期作用。与 Rnf212 一样，Hei10 的剂量敏感性表明它是交叉的限制因素。乔等人。

拉奥等人（2017）发现 SUMO 修饰和泛素蛋白酶体系统调节小鼠减数分裂前期的主要事件。SUMO、泛素和蛋白酶体沿染色体轴的相互依赖定位主要由 RNF212 和 HEI10、2 E3 连接酶介导，这两种连接酶对于交叉重组也至关重要。RNF212 依赖性 SUMO 缀合会影响类似检查点的过程，该过程通过使重组因子子集的周转依赖于 HEI10 介导的泛素化来阻止重组。拉奥等人（2017）提出 SUMO 缀合为通过选择性蛋白质稳定指定交叉位点奠定了先决条件。因此，减数分裂染色体轴是通过泛素-蛋白酶体系统的 SUMO 依赖性控制来调节蛋白水解的中心。

阿胡贾等人（2017）确定了蛋白酶体在配对同源染色体（同系物）并置和交换中的作用。如果没有蛋白酶体功能，同源物就无法配对，而是仍然与非同源染色体相关。尽管对于非交叉形成来说功能性蛋白酶体是可有可无的，但协调转变需要功能性蛋白酶体，该协调转变需要纵向组织的染色体轴之间的联会复合物组装以及交叉指定的双链断裂的稳定链交换。值得注意的是，蛋白水解核心和调节蛋白酶体颗粒被 Zip3（612168）、哺乳动物 E3 连接酶 RNF212 的直系同源物和联会复合蛋白 Zip1（604740）招募到染色体上。阿胡贾等人（2017）得出结论，减数分裂染色体上的蛋白酶体功能在进化上是保守的。

▼ 分子遗传学

重组率数量性状基因座1

孔等人（2008）在 RNF212 基因中发现了 2 个 SNP，即 rs3796619（612041.0001）和 rs1670533（612041.0002），它们与男性和女性的逆重组率相关（RRQTL1; 612042）。单倍型 CT 与高雄性重组率和低雌性重组率相关；单倍型 TC 的情况正好相反。对 HapMap 数据中包含 SNP rs3796619 和 1670533 的 55 kb 区域进行的系统发育分析揭示了 3 个分化良好的单倍型簇，显示约鲁巴尼日利亚人与 CEU 和东亚人之间的频率显着差异。与重组率相关性最强的 CT 和 TC 单倍型在约鲁巴样本中的组合频率仅为 17%，但在 CEU 和东亚样本中的频率分别达到 91% 和 98%。

生精失败 62

Riera-Escamilla 等人对来自意大利近亲家庭的 2 名不孕兄弟进行了研究，他们因完全中期停滞而患有非梗阻性无精症（SPGF62; 619673）（2019）鉴定了 RNF212 基因（612041.0003）中 1 bp 重复的纯合性。桑格测序证实了该变异与疾病的分离。

▼ 动物模型

Jantsch 等人（2004）表明 Zhp3 敲除蠕虫表现出正常的同源配对和联会复合体形成。重组蛋白 Rad51（179617）的出现时间和核定位在这些动物中似乎正常，表明通过 DNA 双链断裂正确启动了减数分裂重组。然而，双线期期间单价体的出现表明，秀丽隐杆线虫Zhp3蛋白对于同源染色体之间的相互重组以及交叉形成至关重要。在没有 Zhp3 的情况下，相互重组被废除，双链断裂似乎可以通过替代途径修复，导致染色体不相隔和减数分裂 I 期间单价体的出现。

雷诺兹等人（2013）发现雄性和雌性 Rnf212 -/- 小鼠表现正常，但不育。雄性 Rnf212 -/- 小鼠表现出睾丸尺寸减小且缺乏后期 I 细胞。Rnf212 -/- 卵巢的大小与野生型动物相似，并且成熟动物中存在大量卵母细胞。Rnf212 -/- 精母细胞和卵母细胞核均显示明显正常的粗线期核和完全突触的常染色体。然而，XY 突触不稳定，并且 Rnf212 -/- 精母细胞中不存在交叉复合物。雷诺兹等人（2013）发现需要 Rnf212 来稳定减数分裂特异性因子 Msh4（602105）和 Tex11（300311）。

▼ 等位基因变体（3 个选定示例）：

.0001 重组率数量性状基因座 1
RNF212、IVS、C/T
在全基因组扫描中寻找与重组率相关的变异（612042），Kong 等人（2008）在 RNF212 基因 rs3796619 中发现了一个密切相关的 SNP。SNP rs3796619 与男性重组率密切相关（p = 3.2 x 10（-24）），并且等位基因 T 的每个拷贝（与 C 相比）估计可将重组率降低 70.7 cM。该 SNP 与 RNF212 中的另一个相关 SNP rs1670533（612041.0002）处于强连锁不平衡状态；对于男性，单倍型 CT 与显着高于 TT 和 TC 的重组率相关（分别为 p = 3.2 x 10（-7）和 7.0 x 10（-23））。对于女性来说，单倍型 TC 的重组率显着高于单倍型 TT（p = 6.6 x 10（-7））和 CT（P = 5.4 x 10（-11）），

.0002 重组率定量性状位点 1
RNF212、IVS、C/T
在全基因组扫描中寻找与重组率相关的变异（612042），Kong 等人（2008）在 RNF212 基因 rs1670533 中发现了一个密切相关的 SNP。SNP rs1670533 与雌性重组率密切相关（p = 1.9 x 10（-12）），并且相对于 TT 纯合子，等位基因 C 的每个拷贝估计会使重组率增加 88.2 cM。另请参见 612041.0001。

.0003 生精障碍 62（1 个家庭）
RNF212、1-BP DUP、111T
来自意大利近亲家庭的 2 个不育兄弟（A1053 和 A1535），由于完全中期停滞而患有非梗阻性无精症（SPGF62；619673），Riera-Escamilla 等人（2019）鉴定了 RNF212 基因中 1 bp 重复（c.111dupT, NM_001131034.3）的纯合性，导致移码，导致 297 个氨基酸蛋白的残基 38 处出现提前终止密码子。桑格测序证实，他们未受影响的父母是该变异的杂合子，在gnomAD数据库中发现该变异的次要等位基因频率非常低（0.00006582）。