溶血性尿毒综合症，非典型，易感，2; AHUS2
AHUS，敏感性，2
编码膜辅因子蛋白（CD46、MCP；CD46、MCP；120920）在染色体 1q32 上。
aHUS的一般表型描述和遗传异质性的讨论，参见AHUS1（235400），它是由CFH基因（134370）突变引起的。
一些aHUS患者可能存在补体途径涉及的多个基因突变（Esparza-Gordillo et al., 2006）。
▼ 临床特征
Pirson 等人（1987）描述了 3 位比利时兄弟，他们分别在 27 岁、31 岁和 35 岁时患上非典型 HUS。就诊时 C3 水平正常，肾功能未恢复。3 兄弟均接受了尸体肾移植，并且均具有功能性移植物，21 至 94 个月后没有出现 HUS 复发。年龄分别为 36 岁和 39 岁的两姐妹尽管怀孕并长期口服避孕药，但并未患上 HUS。随后Warwicker et al.（1998）和Richards et al.（2003）对这些兄弟进行了研究。自最初的报告以来，其中一名兄弟死于不明原因门静脉高压的肝功能衰竭，另一名兄弟患有华氏巨球蛋白血症。
Caprioli et al.（2006）通过对14例MCP突变的aHUS患者和42例CFH突变的aHUS患者进行比较，发现MCP突变的患者总体预后较好。85.7% 的 MCP 突变患者获得完全缓解，而 CFH 突变患者的完全缓解率为 17.5%。只有 1 名 MCP 突变患者出现终末期肾衰竭，并且没有人在急性发作期间死亡，而 CFH 突变患者的终末期肾衰竭和死亡率分别为 22% 和 30%。大多数（85%）MCP突变患者保留了正常肾功能，而CFH突变患者只有22.5%保留了正常肾功能。所有 MCP 突变患者的疾病发作均与感染事件相关，而 CFH 突变患者的这一比例为 70%。血浆输注治疗并未使 MCP 突变患者的疾病得到更好的缓解，这可能是因为 MCP 是一种膜结合蛋白，理论上血浆输注或交换并不能纠正缺陷。与 CFH 突变患者相比，MCP 突变患者的肾移植可带来更好的长期移植物存活率和更好的临床获益。33.3%的MCP突变患者的C3（120700）水平下降。
▼ 分子遗传学
Noris等（2003）在2例有aHUS家族史的相关患者中发现MCP基因杂合突变（120920.0001）。
Richards等（2003）在3名患有aHUS的比利时兄弟中（Pirson et al., 1987）发现了MCP基因的杂合突变（120920.0002）。
Esparza-Gordillo 等人（2005）在 MCP 基因中发现了一个特定的 SNP 单倍型，该单倍型在 aHUS 患者中出现过多，并且与疾病的严重程度密切相关。连锁不平衡分析表明单倍型包括CR1（120620）、DAF（CD55；125240）和C4BPA（120830）基因。在瞬时转染实验中，单倍型中的两个 SNP 影响 MCP 启动子的转录活性。SNP 单倍型块在携带 CFH（134370）、MCP 或 CFI（217030）突变的患者中尤其常见。Esparza-Gordillo et al.（2005）提出，补体调节分子可能充当蛋白质网络，涉及质和膜相关补体调节蛋白的多重突变对于损害宿主组织的保护和赋予 aHUS 显着易感性是必要的。
在2个aHUS家族的受影响成员中，Richards等人（2003）在MCP基因中发现了2种不同的杂合突变：6-bp缺失（120920.0002）和ser206到pro的取代（S206P；120920.0003）。第三个家庭的受影响成员具有 S206P 突变纯合子。
Caprioli et al.（2006）在156名非典型HUS患者中的20名（12.8%）中发现了MCP基因的14个突变（参见例如120920.0004-120920.0006）。1个家系3例为复合杂合子，1个家系2例为纯合突变，其余为杂合子。来自 2 个家族的受影响个体的 MCP 和 CFH 基因均发生突变。大多数（93%）MCP突变集中在MCP N端区域的4个SCR中，表明该区域对于补体调节的重要性。这些突变导致蛋白质表达减少或 C3b 结合能力受损。对现有亲属的分析显示，外显率下降了 54%。
Esparza-Gordillo et al.（2006）报道了一个患有aHUS的西班牙大型家系，其中2名受影响的成员有3个分子危险因素：MCP基因突变导致细胞表面MCP表达降低，CFI基因突变导致细胞表面MCP表达降低。过早终止，以及 MCP 的 SNP 单倍型已被证明会降低转录活性。仅具有其中 1 或 2 种分子缺陷的家庭成员不会患上这种疾病。研究结果表明 MCP 和 CFI 基因突变具有累加效应，并支持 aHUS 是由于细胞表面免受补体激活的保护缺陷造成的。Esparza-Gordillo et al.（2006）也评论说，补体调节蛋白的多重命中可能是赋予疾病易感性所必需的。这也可以解释观察到的大多数突变的外显率下降。
