伴有小头畸形、癫痫和髓鞘形成低下的神经发育障碍; NEDMEHM

有证据表明小头畸形、癫痫和髓鞘形成不足的神经发育障碍（NEDMEHM）是由染色体 15q25 上 MTHFS 基因（604197）的复合杂合突变引起的。

▼ 临床特征

Rodan et al.（2018）报道了两名无关的患者，年龄分别为8岁和11，患有类似的神经发育障碍。患者在出生时或婴儿早期就出现小头畸形、身材矮小、惊吓反应过大、喂养不良以及伴有行走延迟和痉挛的整体发育迟缓。两名患者均在 2 至 3 岁时出现癫痫发作。1 号患者的癫痫发作得到了良好控制，痉挛性四肢瘫痪通过巴氯芬泵、饲管控制，并且出现皮质视力障碍。2 号患者患有难治性癫痫发作和反复发作的高热，对拉莫三嗪有反应。他 4 岁时就能走路并能说话，但词汇量有限且发音困难。两名患者的连续脑成像显示髓鞘形成延迟、髓鞘形成不足、脑室扩大和小脑萎缩。两名患者脑脊液中5-甲基四氢叶酸（5-MTHF）水平低于正常水平，但其他实验室值均正常。

▼ 临床管理

Rodan 等人（2018）报道，对一名脑脊液中 5-甲基四氢叶酸（5-MTHF）水平低于正常值的患者使用亚叶酸和叶酸治疗并不成功。口服左美叶酸（L-5-甲基四氢叶酸）（一种可用的还原型叶酸）和甲钴胺治疗导致主观改善和脑脊液 5-MTHF 增加。

▼ 遗传

Rodan等人（2018）报道的NEDMEHM在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Rodan等人（2018）在2名无血缘关系的NEDMEHM男孩中发现了MTHFS基因的复合杂合突变（604197.0001-604197.0003）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分开。患者1的成纤维细胞没有表现出MTHFS酶活性，并且MTHFS底物5-甲酰基-THF（亚叶酸）增加了30倍。Rodan等人（2018）得出结论，亚叶酸的积累可能是一种有毒代谢物，但也指出其表型，特别是髓鞘形成异常，与脑叶酸缺乏综合征一致。