钾通道，内向矫正，J 家族，成员 10；KCNJ10

胶质内正钾通道Kir4.1

HGNC 批准的基因符号：KCNJ10

细胞遗传学定位：1q23.2 基因组坐标（GRCh38）：1:160,037,467-160,070,160（来自 NCBI）

▼ 说明

KCNJ10基因编码内向整流钾通道，在中枢神经系统的肾上皮细胞、内耳细胞和神经胶质细胞中表达（Scholl et al., 2009）。钾通道一般分为电压依赖型（Kv）型（如176258和176264）和内纠（Kir）型（如602106和600937）。前者具有 6 个假定的跨膜区，而后者具有 2 个假定的跨膜区。Doupnik等（1995）报道Kir通道表现出多种生理功能，如维持静息膜电位、产生延长动作电位、调节细胞兴奋性以及钾离子的转运。

Kir4.1子单元形成同源四聚体通道或与Kir5.1（KCNJ16; 605722）具有不同生理特性的异四聚体（Sala-Rabanal 等人总结，2010）。

▼ 克隆与表达

Takumi等（1995）报道大鼠K（AB）-2/Kir4.1内向整流K（+）通道在C端胞内区域具有Walker型A基序的ATP结合域，并且是表达于脑和肾。原位杂交表明它主要在大鼠膜的神经胶质细胞中表达，但也在视网膜穆勒神经胶质细胞和内耳边缘细胞中表达。

▼ 基因功能

Tanemoto等人（2000）通过对转染大鼠cDNA的HEK293T细胞进行电生理记录，发现Kir4.1，但不是Kir5.1（KCNJ16；605722），形成对细胞内 pH 敏感但对细胞外 pH 不敏感的功能性同聚 K+ 通道。异聚 Kir4.1/Kir5 通道具有功能，并且显示出与同聚 Kir4.1 通道不同的通道特性。对于 Kir4.1 和 Kir4.1/Kir5.1 通道，对 pH 值的响应在 pH 5.5 时消失，并在 pH 6.5 和 pH 8.0 之间以 pH 依赖性方式增加。与 Kir4.1 通道相比，Kir4.1/Kir5.1 通道具有更大的电导、改变的动力学以及对 pH 值更高的敏感性。Kir4.1/Kir5.1 通道以突发方式打开，突发之间的关闭时间受到细胞内 pH 值的影响。

在小鼠肾中，Bockenhauer et al.（2009）发现远曲小管、连接小管和早期皮质管的肾上皮细胞基底外侧膜上有致密斑远端的Kcnj10基因表达。。

在人肾中，Reichold et al.（2010）发现KCNJ10主要表达于致密斑远端的早期和晚期远曲小管、连接小管和早期皮层胶原凝集素g管，但也在粗升袢中表达。

Lanciotti et al.（2012）通过多种方法发现MLC1（605908）、TRPV4（605427）、HEPACAM（611642）、syntropin（见601017）、caveolin-1（CAV1）；601047）、Kir4.1和AQP4（600308）组装成Na,K-ATP酶相关多蛋白复合物。在大鼠和人星形胶质细胞系中，这种 Na,K-ATP 酶复合物介导肿胀诱导的胞质钙增加和体积恢复，以响应低渗应激。MLC1 直接与 Na,K-ATPase β-1 子单元（ATP1B1; 182330），并且 MLC1 的质膜表达是 Na,K-ATPase 复合物组装所必需的。TRPV4 是钙流入所必需的，而 AQP4 在低渗应激后被招募到复合体中。

Cui等人（2018）利用高通量定量蛋白质组学筛选发现，在抑郁症大鼠模型中，外侧缰核中的星形胶质细胞钾通道Kir4.1表达上调。外侧缰核中的 Kir4.1 在紧密包裹神经元胞体的星形胶质细胞膜突起上显示出独特的表达模式。电生理学和建模数据表明，星形胶质细胞上的 Kir4.1 水平严格调节这些神经元的膜超极化程度和爆发活动量。外侧缰核中星形胶质细胞特异性的 Kir4.1 获得和缺失双向调节神经元爆发和抑郁样症状。Cui et al.（2018）得出的结论是，外侧缰核周围空间的胶质细胞与神经元的相互作用参与了主要精神疾病模型中神经元放电模式的设定，并且该模型可能有潜力作为治疗临床抑郁症的靶标。

▼ 测绘

Tada et al.（1997）通过种间回交分析证明，编码神经胶质内向整流钾通道的小鼠基因（标记为Kcnj10）定位于远端染色体1。由于小鼠基因组的该区域与人类同源， 1q，Tada 等人（1997）提出假定的人类同源物 KCNJ10 对应到 1q。

Hartz（2016）根据KCNJ10序列（GenBank BC037840）与基因组序列（GRCh38）的比对，将KCNJ10基因定位到染色体1q23.2。

▼ 分子遗传学

芝麻综合症

Scholl 等人（2009）在来自 4 个家庭的 5 名患有复杂综合征（包括癫痫发作、感音神经性耳聋、共济失调、智力发育受损和电解质失衡）的患者（612780）中，也称为 SESAME 综合征或 EAST 综合征，鉴定出 6 种不同的纯合子或复合物KCNJ10基因杂合突变（602208.0001-602208.0006）。

Sala-Rabanal 等人（2010）对 COSm6 细胞中 SESAME 相关的 KCNJ10 突变进行了体外功能分析。与对照相比，所有同聚体突变体均导致总体钾电导降低，这与作为致病机制的功能丧失一致。与野生型蛋白共表达时，R65P（602208.0001）、R199X（602208.0002）和T164I（602208.0004）的钾电导增加到接近野生型，而G77R（602208.0007）、C140R（602208.0003）和R29的钾电导增加程度较小。 7C（ 602208.0006）。一个例外是A167V（602208.0005），它在纯合和杂合条件下均减少了约40%，这表明它可能仅在表达不同的KCNJ10突变时才具有致病性。在与野生型 KCNJ16 共表达的突变蛋白中也观察到类似的功能受损。膜片钳分析表明，R65P/R199X、R65P、T164I、A167V/R297C 和 A167V 突变体导致电流密度降低，而在表达 R199X、G77R、C140R 和 R297C 的细胞中基本上检测不到电流。C140R 破坏了蛋白质折叠和功能所必需的二硫键，G77R 可能会影响通道结构或门控。使用 R65P、T164I 和 R297C 观察到 pH 敏感性发生碱移。蛋白质印迹分析表明，R199X、A167V 和 A167V/R297C 中的功能丧失是由于表面表达不同程度减少所致。研究结果还提出了致病性的阈值：在患者中发现的表达等位基因组合的细胞保留了高达 21% 的功能，而无症状杂合携带者则具有 30% 至 50% 的活性。

在人肾中，Reichold et al.（2010）发现KCNJ10主要表达于致密斑远端的早期和晚期远曲小管、连接小管和早期皮层胶原凝集素g管，但也在粗升袢中表达。EAST 综合征患者肾活检的电镜显示，线粒体数量减少，远曲小管基底外侧内皱减少，这与基底外侧 K+ 流出受损时重吸收能力降低一致。远端曲管功能受损解释了这些患者的盐消耗和电解质紊乱。CHO细胞体外功能表达分析显示存在一些错义突变（R65P, 602208.0001; 与野生型相比，R175Q 602208.0013和G77R，602208.0007）引起的膜电位超极化较少，而R199X（602208.0002）基本上没有引起超极化，与功能完全丧失一致。与野生型相比，突变型错义通道的电流显着降低，即使与 KCNJ16 共表达也是如此。转染突变的 HEK 细胞的膜片记录显示通道开放概率降低，内向整流活性降低。与野生型相比，突变体通道在生理 pH 值下也表现出活性降低甚至失活，并转向更碱性的 pH 值进行激活。总体而言，研究结果支持 KCNJ10 基因突变患者的 Kir4.1 通道功能丧失。

Freudenthal等（2011）在4个EAST综合征家族的6名患者中鉴定出KCNJ10基因4种不同的纯合突变（602208.0006、602208.0010-602208.0012）。非洲爪蟾卵母细胞的体外生理研究表明，与对照相比，所有突变均导致内向整流钾电导显着降低。

常染色体隐性耳聋 4 伴前庭导水管扩大

Yang等（2009）发现KCNJ10基因突变与前庭导水管扩大型耳聋（DFNB4；600791）来自2个家族的先证者，他们也携带SLC26A4基因（605646）杂合突变。SLC26A4 突变先前被认为与 EVA 相关的听力损失有关，KCNJ10 突变降低了钾电导活性，这对于产生和维持耳蜗内电位至关重要。Yang et al.（2009）也表明小鼠中Slc26a4的单倍体不足导致内耳血管纹中Kcnj10蛋白表达减少。

▼ 动物模型

Neusch et al.（2001）发现Kcnj10缺失小鼠表现出明显的运动障碍，包括共济失调、下肢麻痹、随意运动控制缺陷和震颤。全部在出生后第 24 天死亡。脊髓病理检查显示髓鞘形成不足、严重海绵状空泡形成、轴突肿胀、变性以及髓磷脂碱性蛋白（MBP；MBP；MBP；MBP）染色缺失。159430）。髓磷脂压缩失败和轴突变性也可能导致该表型。从 Kcnj10 缺失小鼠的脊髓发育中培养的少突胶质细胞缺乏大部分野生型钾电导，具有去极化膜电位，并表现出不成熟的形态，但来自突变小鼠的神经元表现出正常的生理特征。对野生型小鼠的研究表明，直至出生后第 18 天，Kcnj10 在脊髓中合成髓磷脂的少突胶质细胞中表达，但在神经元或星形胶质细胞中没有表达。Neusch et al.（2001）得出结论，Kcnj10形成少突胶质细胞的主要钾电导，对髓鞘形成至关重要。

Rozengurt等人（2003）发现Kcnj10缺失小鼠严重耳聋，而杂合子小鼠对声音刺激的反应与野生型小鼠相似。在 Kcnj10 缺失的小鼠中，耳蜗中的赖斯纳膜塌陷，盖膜肿胀，I 型毛细胞、螺旋神经节神经元及其中枢突起在出生后最初几周内退化。在前庭神经节中也观察到具有凋亡特征的神经元细胞死亡。在野生型小鼠中，Kcnj10 在血管纹以及螺旋神经节神经元和轴突周围的卫星细胞中强烈表达。Rozengurt et al.（2003）得出结论，Kcnj10通过细胞外钾稳态的两个不同方面对耳蜗和听力的正常发育至关重要：在血管纹中，该通道有助于生成耳蜗内淋巴，在螺旋神经节和前庭神经节中，周围神经胶质细胞中的通道有助于支持神经元及其突出的轴突。

Djukic et al.（2007）在星形胶质细胞中产生了条件性 Kcnj10 敲除的突变小鼠菌株。这些小鼠过早死亡，并表现出严重的共济失调和应激性癫痫发作。电生理记录显示海马切片中被动星形胶质细胞和复杂神经胶质细胞严重去极化，并提示神经胶质细胞 Kcnj10 在突触强度调节中的作用。复合神经胶质细胞也显着减少，表明 Kcnj10 在星形胶质细胞发育中发挥作用。研究结果也与神经胶质 Kcnj10 清除细胞外空间钾的作用一致，这一过程被称为“空间缓冲”。

Bockenhauer等（2009）发现Kcnj10缺失小鼠在第8天后死亡。在新生期，所有Kcnj10缺失小鼠的尿肌酐浓度明显低于正常小鼠，表明多尿。尿钠也显着升高，表明肾盐丢失，并且钙排泄显着减少。此外，在 Kcnj10 缺失小鼠中观察到的肾小管病变与 EAST 综合征患者（612780）中观察到的非常相似。杂合子小鼠没有表现出这种变化。

青少年发病的脊髓小脑性共济失调（SCA；参见 164400）已在杰克罗素梗犬和相关罗素集团梗犬（RGT）中得到认可超过 40 年。通过对 16 个幼年 SCA RGT、640 个对照 RGT 和 383 个其他品种的狗的 DNA 进行测序，Gilliam 等人（2014）在 14 个受影响的 RGT 中发现了 Kcnj10 基因中的纯合 627C-G 颠换。该突变导致高度保守的残基中的 ile209-to-met（I209M）取代。携带该突变的狗在 2 至 6 个月大时出现 SCA，伴有不同程度的肌颤和/或癫痫发作，并且没有听力损失的证据。

▼ 等位基因变异体（13个选例）：

.0001 癫痫发作、感觉神经性耳聋、共济失调、智力发育受损和电解质不平衡

KCNJ10、ARG65PRO

在一名患有癫痫、感音神经性耳聋、共济失调、智力发育受损和电解质失衡的患者中（612780），Scholl 等人（2009）鉴定出 KCNJ10 基因中 2 个突变的复合杂合性：194G-C 颠换，导致 arg65第一个跨膜结构域之前的-to-pro（R65P）取代，以及C-to-T转变，导致arg199-to-ter（R199X；602208.0002）取代会消除细胞表面表达蛋白质所需的 PDZ 结合结构域。两种突变都发生在高度保守的残基处。Scholl et al.（2009）推测，R65P 突变可能会由于与细胞内第二信使 PIP2 相互作用的改变而影响通道功能。

Bockenhauer 等人（2009）在患有 EAST 综合征的巴基斯坦近亲家庭的受影响成员中发现了纯合 R65P 突变。体外功能表达测定表明，R65P 突变蛋白将 KCNJ10 电流降低至正常对照值的约 25%。

Sala-Rabanal等人（2010）通过COSm6细胞的体外功能分析发现，与对照相比，R65P突变蛋白导致钾电导降低，并且pH敏感性发生碱移。研究结果与功能丧失一致。

Reichold等人（2010）在CHO和HEK细胞中证明，与野生型通道相比，R65P突变引起的膜电位超极化较少，并导致电流降低。膜片记录显示通道开放概率降低，内向整流活性降低。与野生型相比，突变体通道在生理 pH 值下的活性也降低，并转向更碱性的 pH 值进行激活。总体而言，研究结果支持 R65P 突变患者的 Kir4.1 通道功能丧失。

已报道影响同一密码子的不同突变（R65C；602208.0010）。

.0002 癫痫发作、感觉神经性耳聋、共济失调、智力发育受损和电解质不平衡

KCNJ10、ARG199TER

讨论 Scholl 等人在患有癫痫、感音神经性耳聋、共济失调、智力发育障碍和电解质失衡的患者（612780）中发现的复合杂合状态的 KCNJ10 基因中的 arg199-to-ter（R199X）突变。（2009），见602208.0001。

Reichold等人（2010）利用HEK和CHO细胞的体外功能表达研究证明R199X突变导致功能完全丧失。

.0003 癫痫发作、感觉神经性耳聋、共济失调、智力发育受损和电解质不平衡

KCNJ10、CYS140ARG

Scholl et al.（2009）在一名土耳其近亲出生的 SESAME 综合征患者（612780）中发现了 KCNJ10 基因中的纯合 T 到 C 转变，导致 cys140 到 arg（C140R）的取代靠近第二个跨膜结构域的起点。患者还出现意向性震颤和小脑容量减少。

Sala-Rabanal等人（2010）通过COSm6细胞的体外功能分析发现，C140R突变蛋白引起基本上检测不到的钾电流，这与功能丧失一致。C140R 断裂蛋白质折叠和功能所必需的二硫键。

.0004 癫痫发作、感觉神经性耳聋、共济失调、智力发育受损和电解质不平衡

KCNJ10、THR164ILE

Scholl et al.（2009）在一名患有 SESAME 综合征（612780）的近亲结婚阿富汗患者中，在 KCNJ10 基因中发现了纯合的 C-to-T 转变，导致 thr164-to-ile（T164I）取代在第二跨膜结构域中。

Sala-Rabanal等人（2010）通过COSm6细胞的体外功能分析发现，与对照相比，T164I突变蛋白导致钾电导降低，并导致pH敏感性碱移。研究结果与功能丧失一致。

.0005 癫痫发作、感觉神经性耳聋、共济失调、智力发育受损和电解质失衡

KCNJ10、ALA167VAL

在 2 名患有 SESAME 综合征的加拿大同胞（612780）中，Scholl 等（2009）鉴定出 KCNJ10 基因中 2 个突变的复合杂合性：C 到 T 的转变，导致 ala167 到 val（A167V）的取代。第二个跨膜结构域的末端，以及C到T的转变，导致arg297到cys（R297C; 602208.0006）C 端高度保守区域的取代。Scholl et al.（2009）推测，R297C 突变可能会由于与细胞内第二信使 PIP2 相互作用的改变而影响通道功能。

Sala-Rabanal等（2010）通过COSm6细胞的体外功能分析发现，A167V突变蛋白在纯合状态和与野生型蛋白共表达时均导致钾电导降低约40%，这表明它可能只是当表达不同的 KCNJ10 突变时致病。

.0006 癫痫发作、感觉神经性耳聋、共济失调、智力发育受损和电解质不平衡

KCNJ10、ARG297CYS

Scholl等人（2009）在2名SESAME综合征同胞（612780）中发现的复合杂合状态的KCNJ10基因arg297-to-cys（R297C）突变的讨论，参见602208.0005。

Freudenthal等人（2011）在一名患有EAST综合征的伊朗男孩（612780）中发现了KCNJ10基因中纯合的889C-T转变，导致arg297到cys（R297C）的取代。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。非洲爪蟾卵母细胞的体外生理研究表明，与对照相比，突变蛋白导致内向整流钾电导显着降低。

Sala-Rabanal等人（2010）通过COSm6细胞的体外功能分析发现，与对照相比，R297C突变蛋白导致钾电导降低，并引起pH敏感性碱移。研究结果与功能丧失一致。

.0007 癫痫发作、感觉神经性耳聋、共济失调、智力发育受损和电解质失衡

KCNJ10、GLY77ARG

Bockenhauer等人（2009）在一名患有EAST综合征的阿拉伯患者中发现了KCNJ10基因中的纯合229G-C颠换，导致第一次跨膜螺旋内出现gly77到arg（G77R）的取代。体外功能表达测定表明，G77R 突变蛋白将 KCNJ10 电流降低至正常对照值的约 5%。

Sala-Rabanal等人（2010）通过COSm6细胞的体外功能分析发现，G77R突变蛋白引起基本上检测不到的钾电流，这与功能丧失一致。G77R 替代可能会影响通道结构或门控。

Reichold等人（2010）在CHO和HEK细胞中证明，与野生型通道相比，G77R突变引起的膜电位超极化较少，并导致电流降低。膜片记录显示通道开放概率降低并且内向整流活性降低。总体而言，研究结果支持 G77R 突变患者的 Kir4.1 通道功能丧失。

.0008 耳聋，常染色体隐性遗传 4，前庭导水管扩大，双基因

KCNJ10、PRO194HIS

耳聋且前庭导水管扩大的患者（DFNB4；600791），Yang et al.（2009）鉴定了SLC26A4（605646.0031）中phe335到leu突变的双重杂合性以及KCNJ10基因第581位核苷酸的C到A颠换，导致pro194到his （P194H）替代。在 400 个具有匹配血统的对照染色体中未发现这种突变。

.0009 耳聋，常染色体隐性遗传 4，前庭导水管扩大，双基因

KCNJ10、ARG348CYS

在一名患有 DFNB4 和 EVA 的中国患者（600791）中，Yang 等（2009）鉴定出 SLC26A4 基因（605646.0029）突变的双重杂合性以及 KCNJ10 基因 1042 核苷酸处的 C 到 T 转变，导致arg348-to-cys（R348C）替换。在 400 个具有匹配血统的对照染色体中未发现这种突变。

.0010 癫痫发作、感觉神经性耳聋、共济失调、智力发育受损和电解质不平衡

KCNJ10、ARG65CYS

Freudenthal等人（2011）在一名阿尔及利亚近亲出生的患有EAST综合征的男孩（612780）中发现了KCNJ10基因中的纯合193C-T转变，导致arg65到cys（R65C）的取代第一个跨膜结构域中高度保守的区域。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。非洲爪蟾卵母细胞的体外生理研究表明，与对照相比，突变蛋白导致内向整流钾电导显着降低。已报道影响同一密码子的不同突变（R65P；602208.0001）。

.0011 癫痫发作、感觉神经性耳聋、共济失调、智力发育受损和电解质失衡

KCNJ10、PHE75LEU

Freudenthal等人（2011）在2名患有EAST综合征的同胞（612780）中发现了KCNJ10基因中的纯合225T-G颠换，导致其由非裔加勒比人的无亲缘关系父母所生，导致phe75-to-leu（ F75L）在第一个跨膜结构域中高度保守的区域发生取代。非洲爪蟾卵母细胞的体外生理研究表明，与对照相比，突变蛋白导致内向整流钾电导显着降低。

.0012 癫痫发作、感觉神经性耳聋、共济失调、智力发育受损和电解质失衡

KCNJ10，1-BP DEL，775G

Freudenthal等人（2011）在2名患有EAST综合征的同胞（612780）中，其父母是印度近亲所生，在KCNJ10基因中发现了纯合的1-bp缺失（775delG），导致移码和提前终止（Val259fsTer259）。非洲爪蟾卵母细胞的体外生理研究表明，与对照相比，突变蛋白导致内向整流钾电导显着降低。

.0013 癫痫发作、感觉神经性耳聋、共济失调、智力发育受损和电解质失衡

KCNJ10、ARG175GLN

Reichold等人（2010）在一名近亲结婚的14岁男孩EAST综合征（612780）中发现了KCNJ10基因中的纯合524G-A转变，导致arg175到gln（R175Q））蛋白质细胞内部分的取代。CHO 和 HEK 细胞的体外功能表达测定表明，与野生型通道相比，R175Q 突变引起的膜电位超极化较少，并导致电流降低。膜片记录显示通道开放概率降低并且内向整流活性降低。与野生型相比，突变体通道在生理 pH 值下的活性也降低，并转向更碱性的 pH 值进行激活。突变蛋白还表现出降低的 PIP2 亲和力，从而调节通道活性。总体而言，研究结果支持 R175Q 突变患者的 Kir4.1 通道功能丧失。患者在婴儿期出现癫痫、共济失调和感音神经性耳聋。实验室研究显示低镁血症和低钾血症。