痉挛性截瘫 10，常染色体显性; SPG10
痉挛性截瘫 10 伴有或不伴有周围神经病变
痉挛性截瘫 10（SPG10）是由驱动蛋白 5A 基因（KIF5A；KIF5A；602821）位于染色体 12q13 上。
▼ 说明
痉挛性截瘫10（SPG10）是一种常染色体显性遗传性神经系统疾病，表现多样。一些患者出现“纯粹的”痉挛性截瘫，伴有下肢痉挛、反射亢进、足底伸肌反应以及从儿童期或成年早期开始的不同程度的上肢受累。一些患者表现出远端感觉障碍，这可能是“纯”表型的一部分。然而，一些患者还表现出轴突感觉运动周围神经病变，伴有远端感觉障碍和远端肌肉萎缩，让人想起 2 型腓骨肌萎缩症（参见例如 CMT2A, 118210）。极少数情况下，携带 KIF5A 突变的患者可能会出现额外的神经系统特征，包括帕金森症或认知能力下降，与“复杂”表型一致。单独的痉挛性截瘫和周围神经病可能代表 KIF5A 突变表型谱的极端（Goizet 等人，2009 年和 Crimella 等人，2012 年总结）。
有关常染色体显性痉挛性截瘫的一般表型描述和遗传异质性讨论，请参见 SPG3A（182600）。
▼ 临床特征
Reid等（1999）报道了一个患有常染色体显性遗传性“纯”遗传性痉挛性截瘫的大家族。除了下肢反射亢进之外，SPG10 家族中除了一名受影响的成员外，所有成员均具有症状性痉挛性步态异常，从而符合遗传性痉挛性截瘫工作组“肯定受到影响”的诊断标准（Fink 等，1996） 。该无症状患者是一名专性基因携带者，患有双侧下肢反射亢进、双侧伸肌足底反应和单侧持续性踝阵挛。该家庭中的一名先前无症状的患者自该家庭早期报告以来出现了症状。出现症状的平均年龄为10.8+/-9.6岁（范围8至40岁）；无症状患者不包括在发病年龄计算中。Reid et al.（1999）报道了一个额外的家族，其中与所有5个已知基因座（包括SPG10）的连锁被排除。
Fichera等（2004）报道了一个常染色体显性SPG10的4代家族。仅 4 名患者的临床数据可用。所有人都从小就有步态异常和下肢反射亢进的症状。其他特征包括足底伸肌反应、感觉异常和高弓足。仅在 2 名七十多岁的最年长患者中观察到上肢受累、尿急和脊柱侧凸。
Blair等（2006）报道了一个4代大家族，其中17人有皮质脊髓束功能障碍的体征，表现为痉挛步态和下肢振动感减弱。所有受影响的个体均在 29 至 44 岁之间成年发病。5名60岁以上的患者也出现下肢中度肌萎缩；2 号手部也出现轻度肌萎缩。残疾程度各不相同：5 人可以孤立行走，步态痉挛，而 4 人依赖轮椅；其他人则需要行走辅助装置。两名年轻的高危人群但无症状，腱反射和足底伸肌反应灵敏。
Crimella et al.（2012）报道了来自5个家庭的7名无血缘关系的意大利患者患有SPG10。4个家庭的发病年龄为13岁至33岁。在第五个家庭中，先证者在 1.2 岁时发病，尽管他的父亲也携带该突变，但在检查时仅出现轻微的反射亢进。所有患者的临床特征包括下肢痉挛、反射亢进和无力，导致步态受损。大多数患者还存在轻度上肢反射亢进和高弓足。来自3个家庭的4名患者患有轴突感觉运动周围神经病变，2名患者患有远端感觉障碍。
Carosi等（2015）报道了一个3代意大利家庭，经基因分析证实，其中11人携带SPG10。下肢痉挛导致步态困难的发病年龄为12～55，且逐代发病年龄呈下降趋势。这种疾病进展缓慢，尿急是常见症状。四名患者报告感觉缺陷，但运动神经和感觉神经的神经电图均正常。没有人患有认知障碍。所有受影响的家庭成员也都有腿部静脉曲张和双侧掌腱膜挛缩。掌腱膜挛缩与环境相关性不存在，这表明存在遗传因素。
临床变异性
为了更好地确定 SPG10 的表型和频率，Goizet 等人（2009）对 175 名常染色体显性遗传性痉挛性截瘫先证者和 30 名散发性疾病患者的 KIF5A 基因进行了测序，其中排除了其他几个 SPG 相关基因的突变。大多数患者是法国人。八种不同的杂合致病性突变（参见例如602821.0002；602821.0005-602821.0007）在175个家庭中的8个（4.8%）中被发现，在法国家庭中的频率为5.1%（156个法国家庭中的8个）。所有突变都位于高度保守的运动结构域。对来自这些家庭的 17 名患者的临床特征进行了详细回顾。尽管发病年龄各异，但大多数在三四十岁期间发病，并且均表现为下肢僵硬导致的步态异常。所有患者均出现下肢反射亢进、痉挛和足底伸肌反应，通常与下肢无力有关。上肢痉挛和膀胱功能障碍很常见，但并不总是观察到。感觉障碍很常见：10例（59%）患者振动觉减退，9例（53%）患者远端感觉减退。疾病进展为轻度至中度，所有患者即使在发病多年后仍然能够在没有帮助的情况下行走。8 个家庭中有 7 个受影响的个体患有复杂的 SPG，并具有不同的附加特征，包括轴突感觉运动周围神经病变、严重的手部肌萎缩、轻度至中度智力低下和帕金森病。一名患者患有耳聋，另一名患者患有色素性视网膜炎。存在家族内变异性：在 1 个家庭中，先证者患有纯粹的 SPG，而他的父亲只有轴突神经病，没有痉挛。Goizet et al.（2009）得出结论，复杂形式的 SPG 在 KIF5A 突变患者中常见。
Crimella et al.（2012）报道了一名意大利患者，患有与2型腓骨肌萎缩症（CMT）一致的轴突感觉运动周围神经病。患者 16 岁时出现下肢远端无力和易疲劳。25岁时，他出现下肢萎缩、高弓足、踝无力、步态笨拙等症状。查体可见下肢远端萎缩，手小肌轻度无力，远端振动感和位置觉减退，下肢反射消失。没有痉挛的迹象。电生理学研究与轴突感觉运动周围神经病一致。该患者是 36 名接受 KIF5A 基因突变检测的 CMT 患者中的 1 名（2.7%）。研究结果表明，轴突神经病可能代表与 KIF5A 突变相关的神经系统疾病的一个极端。
Liu et al. (2014) 在 6 名患有神经系统疾病的先证者中，包括 3 名出现感觉运动轴突神经病和 3 名出现痉挛性截瘫的先证者，在 KIF5A 基因中发现了杂合错义突变（参见例如 602821.0002、602821.0006、602821.0007、和602821.0010）。即使在一个家庭内，表型也存在很大差异。一名 42 岁时因周围神经病变出现步态困难的女性没有痉挛症状。两名患有轴突神经病的患者出现痉挛，两名患有痉挛性截瘫的患者出现轴突神经病。一名患者患有与小脑性共济失调相关的痉挛。未进行 KIF5A 变体的功能研究。Liu et al.（2014）得出结论，KIF5A 突变与两种表型相关，尽管没有明显的基因型/表型相关性。周围神经轴突和长皮质脊髓束都严重依赖轴突运输，这是 KIF5A 的功能，因此代表轴突神经病和痉挛性截瘫发病机制中的共同途径。
▼ 遗传
Reid等（1999）报道的痉挛性截瘫家族遗传模式与常染色体显性遗传一致。
▼ 测绘
Reid等人（1999）对一个患有常染色体显性“纯”遗传性痉挛性截瘫的大家族进行了全基因组连锁筛选，其中与所有4个已知基因座的连锁被排除。12q 标记分析显示，D12S1691 处的峰值配对 Lod 得分为 3.61；他们指定了轨迹 SPG10。单倍型构建和重组事件分析将 SPG10 基因座缩小到 12q13 上标记 D12S368 和 D12S83 之间的 9.2-cM 区域。
通过对他们之前报道的一个家族进行进一步的遗传分析，Reid等人（2001）将SPG10关键区域细化为以D12S270着丝粒和D12S355端粒为界的6.95-cM区域。
▼ 分子遗传学
通过对Reid等（1999）报道的家族进行突变分析，Reid等（2002）发现神经元驱动蛋白重链基因KIF5A（602821.0001）运动结构域存在错义突变。
Fichera等人（2004）在一个带有SPG10的4代家族的受影响成员中发现了KIF5A基因的杂合突变（602821.0002）。
Blair等人（2006）在一个患有SPG10的大亲属中的受影响成员中发现了KIF5A基因的杂合突变（602821.0003）。值得注意的是，所有受影响的成员都是在成年后出现症状（平均年龄 36 岁）。
Lo Giudice et al.（2006）在一名意大利成人发病的 SPG10 患者中发现了 KIF5A 基因（602821.0004）的杂合突变。
Crimella et al.（2012）鉴定出杂合突变（参见例如602821.0006；602821.0008-602821.0009）在45名患有常染色体显性痉挛性截瘫的意大利先证者中的4名（8.8%）中。94 例散发性 SPG 患者中，有 1 例（1%）发现杂合突变。在 2 个家庭中，该疾病伴有轴突感觉运动周围神经病变。Crimella 等人（2012）在 36 名 CMT 患者中检测出 KIF5A 基因突变，其中 1 名（2.7%）发现了运动结构域的从头杂合突变（G235E；602821.0009）。研究结果表明，轴突神经病可能代表与 KIF5A 突变相关的神经系统疾病的一个极端。
