急性感染引起的脑病（疱疹特异性），易感性，1; IIAE1

单纯疱疹病毒脑炎，易感性，1

该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明急性感染诱发的（疱疹特异性）脑病-1（IIAE1）的易感性是由染色体11q13上的UNC93B1基因（608204）纯合突变引起的。

▼ 说明

单纯疱疹病毒（HSV）-1 最常与口腔粘膜感染相关。原发感染通常无症状，但可能导致通常涉及粘膜和皮肤的症状。在感染部位复制后，HSV-1 进入感觉神经元的上皮末梢，并沿着三叉神经颅神经向上遗传到三叉神经节，在那里建立潜伏感染。HSV-1 的再激活通常以唇疱疹（唇疱疹）的形式出现，可能发生在 20% 至 40% 的人群中。HSV-1 血清流行率很高，超过 85% 的 20 至 40 岁成年人受到感染。HSV-1很少感染中枢神经系统（CNS），导致单纯疱疹脑炎（HSE），每年每100万人中有2至4人发病。在 HSE 中，HSV-1 侵入神经元和神经胶质细胞并在其中发生局灶性坏死性感染，主要影响大脑的颞叶和额下区域。如果不进行治疗，HSE 至少 70% 的病例是致命的，尽管抗病毒治疗已大大降低了死亡率和发病率。大约三分之一的 HSE 病例是由原发感染引起的，所有 HSE 病例的 30% 发生在 20 岁以下的儿童中。在儿童中，HSE 在 3 个月至 3 岁之间达到峰值，与初次感染的时间一致。在一部分儿童中，HSE 是由一系列单基因原发性免疫缺陷引起的，这些缺陷会损害中枢神经系统中 UNC93B1 和 TLR3（603029）依赖性的 IFNA（147660）/IFNB（147640）和 IFNG（147570）的产生（Sancho 总结）清水等，2007）。

急性感染性脑病（包括单纯疱疹性脑炎（HSE））易感性的遗传异质性

对于其他形式的急性感染引起的脑病易感性，请参见疱疹特异性 IIAE2（613002），由染色体 4q35 上的 TLR3 基因（603029）突变引起；IIAE3（608033），由染色体2q12上的RANBP2基因（601181）突变引起；IIAE4（614212），由染色体1p32上的CPT2基因（600650）突变引起；疱疹特异性IIAE5（614849），由染色体14q32上的TRAF3基因（601896）突变引起；疱疹特异性IIAE6（614850），由染色体19p13上的TICAM1基因（607601）突变引起；疱疹特异性IIAE7（616532），由染色体19q13上的IRF3基因（603734）突变引起；疱疹特异性IIAE8（617900），由染色体12q14上的TBK1基因（604834）突变引起；IIAE9（618426），由染色体9q34上的NUP214基因（114350）突变引起；疱疹特异性IIAE10（619396），由染色体13q14上的SNORA31（619378）突变引起；IIAE11（619441），由染色体3q22上的DBR1基因（607024）突变引起。

▼ 临床特征

Casrouge et al.（2006）推测HSE易感性可能作为单基因性状遗传，导致HSV-1免疫特异性受损。这种病原体特异性孟德尔免疫缺陷的概念与主流范式形成鲜明对比，在主流范式中，罕见的单基因病变导致对多种感染的易感性，而在其他方面健康的患者中更常见的感染则反映了多基因易感性。Lerner et al.（1983）、Koskiniemi et al.（1995）、Gazquez et al.（1996）和 Jackson et al.（2002）报告了 4 个不相关的家庭中每个家庭都有 2 名相关的 HSE 患者，发作间隔数年影响1~2代亲属。Casrouge等人（2006）引用了法国最近一项关于儿科HSE的流行病学调查，报告显示近亲家庭受影响的频率很高（13%）。Casrouge 等人（2006）在对其他健康的法国散发性 HSE 儿童进行的遗传流行病学调查中发现了 2 名无关的患者，每名患者均由近亲父母所生。两人都出现了 HSE，但没有表现出其他异常传染病的证据，并且有效控制了至少 9 种病毒的感染。

▼ 发病机制

Casrouge 等人（2006）评估了一系列患有散发性 HSE 的健康法国儿童的 HSV-1 刺激血细胞产生的干扰素。HSV-1刺激24小时和40小时后，HSE患者的外周血单核细胞（PBMC）产生的IFN-α（见147660）和IFN-β（见147640）水平明显降低，IFN水平略低-lambda（参见 607403）比 50 个健康个体的对照细胞高。然而，这些PBMCs产生正常水平的IFN-γ（147570）、TNF-α（191160）、IL1-β（147720）和IL6（147620）。针对其他 10 种病毒的 IFN-α、IFN-β 和 IFN-lambda 产生也受到损害。两名患者的细胞反应与缺乏 UNC93B（608204）的小鼠的细胞反应类似，UNC93B 是一种内质网蛋白，具有 12 个跨膜结构域，参与 Toll 样受体激活。

Lafaille et al.（2012）检验了单纯疱疹脑炎的发病机制涉及非造血中枢神经系统驻留细胞的假设。Lafaille et al.（2012）从TLR3（603029）和UNC93B（608204）缺陷患者和对照的真皮成纤维细胞中衍生出诱导多能干细胞（iPSC）。这些 iPSC 分化为高度纯化的神经干细胞（NSC）、神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞群。在所有测试的细胞中，双链 RNA 类似物聚肌胞苷酸：聚胞苷酸（poly（I:C））刺激产生的干扰素-β 和/或干扰素-lambda-1 的诱导依赖于 TLR3 和 UNC93B。然而，在 UNC93B 缺陷的神经元和少突胶质细胞中，针对 HSV-1 感染的 IFN-β 和 IFN-lambda-1 诱导选择性受损。这些细胞也比对照细胞更容易受到 HSV-1 感染，而 UNC93B 缺陷的 NSC 和星形胶质细胞则不然。TLR3 缺陷的神经元也被发现容易受到 HSV-1 感染。对具有相应野生型等位基因的UNC93B和TLR3缺陷细胞的拯救表明，遗传缺陷是poly（I:C）和HSV-1表型的原因。通过外源性 IFN-α 或 IFN-β（而非 IFN-lambda-1）治疗进一步挽救了病毒感染表型。因此，TLR3 和 UNC93B 依赖性 IFN-α/β 对 HSV-1 的内在免疫力受损，特别是在中枢神经系统中的神经元和少突胶质细胞中，可能是 TLR3 通路缺陷儿童 HSE 的发病机制。

▼ 分子遗传学

Casrouge等（2006）发现1例HSE患者的UNC93B1基因（608204.0001）第8号外显子有4个核苷酸缺失，是纯合子。他们发现一名无关的 HSE 患者在 UNC93B1（608204.0002）第 781 位发生单核苷酸取代，这是一个剪接位点突变，导致外显子 6 缺失，是纯合子。