科恩-吉布森综合症; COGIS

此处使用数字符号（#）是因为有证据表明 Cohen-Gibson 综合征（COGIS）是由染色体 11q14 上的 EED 基因（605984）杂合突变引起的。

▼ 说明

科恩-吉布森综合征（COGIS）是一种过度生长障碍，其特征是从出生起就明显增加的躯体参数，并与不同程度的智力障碍相关。受影响的个体具有畸形的面部特征、高骨龄和骨骼异常，包括长骨干骺端张开、手指长的大手和弯曲指，并且经常出现脊柱侧凸或颈椎异常。其他特征可能包括肌张力低下、骨骼异常导致的行走困难和脐疝（Cooney 等人总结，2017）。

▼ 临床特征

Cohen 等人（2015）报道了一名 27 岁男子，其父母无关，为土耳其人，患有与智力障碍相关的过度生长综合症。出生时，他的身长和体重仅略有增加，此后表现出精神运动发育迟缓，伴有言语迟缓和精细运动技能差。他在 4.5 岁时出现癫痫发作。畸形特征包括大头畸形、大耳朵、距离过远、下斜睑裂以及下颌后缩，下唇和下巴之间有明显的折痕。脑成像正常。8岁时，他已经很高了（+4.6 SD），但成年后身高趋于平稳（+1.85）。其他特征包括近视、白内障、脐疝、隐睾、创伤后髌骨脱位、乳头间距过大、色素痣以及带有弯曲指的大手。放射学检查显示骨龄提前、脊柱侧弯、锁骨远端、肋骨远端异常张开，桡骨远端、尺骨远端、股骨远端和胫骨近端干骺端，以及左侧髋臼和股骨头扁平。

Cohen 和 Gibson（2016）报道了第二例患有 COGIS 的男性患者，其父母是无关的白人。产前超声检查发现他身体过度生长，出生后不久就出现呼吸窘迫和轻度黄疸。他在婴儿期表现出发育迟缓，24 个月大时就开始走路，语言习得也很差；他还患有脐疝。在整个童年和成年时期，他患有肌张力低下、关节和肌腱僵硬以及脚和膝盖的生物力学变化，导致平衡、协调和行走困难。放射学研究显示骨龄提前和脊柱侧弯。畸形特征包括头骨不对称、大头畸形、圆脸、异常咬合、下颌后缩、下唇和下巴之间有明显的折痕、深陷的眼睛、杏仁状的睑裂、大而低位的耳朵、突出的鼻根和鼻梁，球状鼻尖和双裂悬雍垂。他还有大手、细长手指、大而细长的脚、大量色素痣以及导致创伤性脊髓受压的 C1-C2 脊柱不稳定。他的生长速度随着年龄的增长而减慢：22岁时，他的身高超过了第97个百分位数，头围超过了第90个百分位数。他的姿势保持稍微前倾，臀部和膝盖弯曲，上下肢某些大关节的活动范围受到限制。

Cooney 等人（2017）报告了一名 16 岁女孩患有 COGIS，她的父母是无关的西班牙裔。她的出生体重（+4.2 SD）、身长（+2.6）和头围（+2.2）均有所增加。出生时发现的畸形特征包括腭裂、后耳窝、背部毛细血管瘤和脐疝。她患有肌张力低下、喂养不良、整体发育迟缓以及中度智力障碍。她还有多种其他先天性异常，包括肾肿大、气管软化、需要弹簧圈闭塞的动脉导管未闭、房间隔缺损、二尖瓣反流以及腹股沟和股疝。2岁时的脑成像显示白质体积大量减少，特别是额叶，以及胼胝体中度至重度变薄。骨骼异常包括骨龄提前、颈椎狭窄、髂骨小翼、髋外翻、宽干骺端、骨质减少、跟腱和腿筋挛缩、软骨软化、髌骨反复脱位和半脱位、扁平足和弯曲指。由于挛缩，她的步态异常。16岁时，她的生长参数在95%以上，面部特征畸形，包括宽脸短额、眶上脊凹陷、耳朵长而低、眉毛粗、距离过远、下斜和杏仁形睑裂、宽而凹陷的鼻梁以及宽阔的颈部。她还因外斜视、远视散光和上睑下垂而出现视力障碍。远端骨骼异常包括长而宽的手掌、长手指、宽拇指、弯曲指、小指甲和手部小关节的关节松弛。

Imakawa等人（2017）报道了一名患有COGIS的5岁日本男孩。他的出生体重（+3.1 SD）、身长（+2.2 SD）和头围（+1.4 SD）均有所增加。典型的颅面特征包括大头畸形、圆脸、宽额头、距离过远、突出的长人中、后颌、低鼻梁、大耳朵和内眦赘皮。脑成像正常。他的精神运动发育迟缓，23个月大时就开始走路、言语迟缓、智商低（57至65）。他患有多种骨骼异常，包括骨龄提前、第一和第五指掌指关节屈曲障碍以及股骨和胫骨干骺端宽。他还患有脐疝。5.4岁时，他的身高、体重和头围分别为+4.5 SD、+3.8 SD和+2.6 SD。

▼ 遗传

Cohen et al.（2015）、Cohen and Gibson（2016）和Imakawa et al.（2017）报道的患者杂合突变是从头发生的。

▼ 分子遗传学

Cohen 等人（2015）在一名 27 岁男性中，父母无血缘关系的土耳其人，通过 COGIS 鉴定出 EED 基因中的从头杂合错义突变（R302S；605984.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Cohen 和 Gibson（2016）在一名 22 岁男性中，父母无血缘关系的白种人出生，患有 COGIS，Cohen 和 Gibson（2016）在 EED 基因中发现了一个新的杂合错义突变（H258Y；605984.0002）。该突变是通过桑格测序发现的。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Cooney et al.（2017）在一名患有 COGIS 的 16 岁女孩中发现了 EED 基因的杂合错义突变（R302G；605984.0003）。通过全外显子组测序发现的突变并不存在于母亲身上；父亲无法参加测试。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Imakawa等人（2017）在一名患有COGIS的5岁日本男孩中发现了EED基因的从头杂合错义突变（R236T；605984.0004）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。体外功能表达研究表明，与野生型相比，R236T 和 R302S 突变蛋白与 H3K27me3 水平降低相关，并且具有 R236T 突变的患者细胞的蛋白质印迹分析也显示 H3K27me3 的缺失，这与 PRC2 活性的缺失和的功能。