OUTER 动力蛋白 ARM 截短复合体子单元 2; ODAD2
犰狳重复蛋白 4；ARMC4
HGNC 批准的基因符号：ODAD2
细胞遗传学定位：10p12.1 基因组坐标（GRCh38）：10:27,812,168-27,999,675（来自 NCBI）
▼ 说明
纤毛外动力蛋白臂是多蛋白复合物，为纤毛运动产生动力。ARMC4 基因编码一种蛋白质，该蛋白质是正确定位和锚定外动力蛋白臂的后期步骤所需的蛋白质（Hjeij 等，2013）。
▼ 克隆与表达
Hjeij et al.（2013）发现推导的1,044个氨基酸的ARMC4蛋白有10个犰狳重复基序（ARMs）和1个HEAT重复。预计串联 ARM 会折叠在一起形成超螺旋，形成蛋白质相互作用的平台。呼吸道上皮细胞的免疫组织化学分析揭示了 ARMC4 定位于纤毛轴丝内和纤毛基部。
▼ 基因结构
Hjeij et al.（2013）确定ARMC4基因包含20个外显子。
▼ 测绘
Hjeij et al.（2013）指出ARMC4基因定位于染色体10p12.1-p11.23。
▼ 基因功能
Onoufriadis et al.（2014）发现ARMC4转录水平在无纤毛的人纤毛支气管上皮细胞中检测不到，但在纤毛发生后显着上调。
▼ 分子遗传学
10个家系的12例原发性纤毛运动障碍23（CILD23；615451），Hjeij et al.（2013）鉴定了ARMC4基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如615408.0001-615408.0004）。第一个突变是缺失，是通过对睫状蛋白组候选基因的拷贝数变异分析发现的，随后的突变是通过对135名外动力蛋白臂缺陷的CILD患者进行靶向测序发现的。总体而言，存在 1 个缺失、6 个导致过早终止密码子的突变和 1 个错义突变。来自截短突变患者的呼吸细胞显示，纤毛轴丝中没有 ARMC4 定位，视频显微镜显示纤毛跳动频率和幅度显着降低，或者完全不能运动，这与严重的外动力蛋白臂缺陷一致。这些纤毛的透射电子显微镜显示外动力蛋白臂明显减少，但基因丝外动力蛋白臂组件并未完全丧失。免疫荧光研究显示远端睫状轴丝缺乏DNAH5（603335）和DNAI2（605483），表明动力蛋白外臂部分缺陷。在这些研究中，来自错义突变（L927W；L927W；615408.0002）显示出不太严重的异常，与蛋白质功能的部分保留一致。结构外动力蛋白臂组件DNAH9（603330）存在于突变纤毛的轴丝中，但它在整个纤毛室中错误定位。这些发现以及在其他呼吸细胞中的研究表明，ARMC4 是一种参与基因丝外动力蛋白臂组装后期步骤的蛋白质，但其本身并不是结构成分。
Onoufriadis等人（2014）在来自土耳其和巴基斯坦的2个无关近亲家庭的5名分别患有CILD23的患者中，鉴定出ARMC4基因中的2种不同的纯合截短突变（615408.0004和615408.0005）。这些突变是通过全外显子组或全基因组测序发现的。患者鼻上皮细胞的电子显微镜显示远端动力蛋白臂缺失，视频显微镜显示纤毛不动。免疫荧光研究显示，与对照组相比，纤毛轴丝上的 ARMC4 水平降低，细胞体内 ARMC4 异常积累。
▼ 动物模型
Hjeij et al.（2013）发现吗啉代介导的斑马鱼Armc4敲低导致心脏循环出现剂量依赖性缺陷。野生型人类 ARMC4 的表达导致异常无环或右环表型的显着挽救。Hjeij 等人（2013）还在 Aotea 小鼠系的 Armc4 基因中发现了一个隐性错义突变，met993 变为 lys，该突变是在 N-乙基-N-亚硝基脲突变筛选中产生的。在具有异常偏侧性的纯合 Aotea 突变体中，一半具有反位性，一半表现出异位性，表明随机偏侧性。Aotea 突变体具有一系列心血管异常，包括右主动脉弓、膜周和肌肉性室间隔缺损、心室致密化不全和静脉回流异常。纯合突变体在 3 至 4 周龄时出现脑积水，并在生育年龄之前死亡。与野生型纤毛相比，Aotea 突变体的呼吸纤毛要么不动，要么运动缓慢。气管纤毛的透射电子显微镜显示外动力蛋白臂减少，这与外动力蛋白臂组装的缺陷一致。
▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：
.0001 纤毛运动障碍，原发性，23
ARMC4，8.4-KB DEL
一名 18 岁土耳其裔德国男孩患有原发性纤毛运动障碍-23（CILD23; Hjeij 等人（2013）在染色体 10 上发现了一个纯合的 8.4-kb 缺失，包含 ARMC4 基因的外显子 4 至 7。 615451）和偏侧性缺陷。预计该缺失会导致提前终止，与功能丧失一致。该突变是通过阵列 CGH 发现的，但在基因组变异数据库或 229 个对照中未发现。先证者受影响的妹妹也携带这种纯合缺失。
.0002 纤毛运动障碍，原发性，23
ARMC4、LEU927TRP
一名 10 岁土耳其裔德国男孩，近亲出生，患有原发性纤毛运动障碍（CILD23；Hjeij et al.（2013）在ARMC4基因中发现了纯合的c.2780T-G颠换（C.615451）和偏侧性缺陷，导致高度保守的残基处被leu927-to-trp（L927W）取代。千人基因组计划数据库中不存在该突变。在敲除斑马鱼中注射突变体 mRNA 会导致心脏循环异常，并且无法挽救缺陷，这表明该变体改变了蛋白质功能。来自 L927W 突变患者的呼吸细胞显示，突变蛋白正确定位于纤毛轴丝。此外，患者的纤毛表现出一定的运动性，这表明突变蛋白可能保留了一些功能。
.0003 纤毛运动障碍，原发性，23
ARMC4，1-BP DEL，2712C
一名 66 岁德国女性，近亲所生，患有原发性纤毛运动障碍（CILD23；615451）和偏侧性缺陷，Hjeij et al.（2013）在ARMC4基因中发现了一个纯合的1-bp缺失（c.2712delC），导致移码和提前终止（Ile905LeufsTer4）。
.0004 纤毛运动障碍，原发性，23
ARMC4、SER892TER
一名土耳其裔德国9岁女孩，近亲结婚生，患有原发性纤毛运动障碍（CILD23；615451）和偏侧性缺陷，Hjeij et al.（2013）在ARMC4基因中鉴定出纯合的c.2675C-A颠换，导致ser892到ter（S892X）的替换。
Onoufriadis 等人（2014）在 2 名土耳其近亲兄弟姐妹中发现了 CILD23 的纯合 S892X 替换。该突变是通过全外显子组测序发现的。这些患者具有典型的 CILD 表型，伴有反复呼吸道感染和偏侧性缺陷。两名患者还存在发育迟缓和眼球运动异常，这可能与 ARMC4 突变无关。患者鼻上皮细胞的电子显微镜显示远端动力蛋白臂缺失，视频显微镜显示纤毛不动。免疫荧光研究显示，与对照组相比，纤毛轴丝上的 ARMC4 水平降低，细胞体内 ARMC4 异常积累。
.0005 纤毛运动障碍，原发性，23
ARMC4、GLU658TER
3 名同胞，父母为巴基斯坦近亲所生，患有原发性纤毛运动障碍（CILD23；Onoufriadis et al.（2014）在ARMC4基因中发现了一个纯合的c.1972G-T颠换，导致glu658到ter（E658X）的取代（615451）。该突变是通过全基因组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它在千人基因组计划数据库中的出现频率小于 0.01。患者患有反位症和反复呼吸道感染。患者鼻上皮细胞的电子显微镜显示远端动力蛋白臂缺失，视频显微镜显示纤毛不动。免疫荧光研究显示，与对照组相比，纤毛轴丝上的 ARMC4 水平降低，细胞体内 ARMC4 异常积累。
