胰腺癌，易感性，3 PNCA3

PNCA3

16p12 染色体上 PALB2 基因（610355）的杂合突变赋予胰腺癌易感性。

有关胰腺癌遗传异质性的背景、表型描述和讨论，请参阅 260350。

▼ 分子遗传学

为了探索个人基因组测序的实用性，Jones 等人（2009）在一名肿瘤 DNA 先前已被测序的胰腺癌患者中筛选了 20,661 个种系突变编码基因。他们检测到 15,461 个种系变异。包括 PALB2 在内的三个基因在种系 DNA 和肿瘤 DNA 中均携带变异。PALB2 被认为是胰腺癌易感基因的最佳候选基因，因为在健康个体中 PALB2 终止突变很少见，而且 PALB2 以前曾被认为与乳腺癌和范可尼贫血有关。该患者携带 4 个碱基对的种系缺失，导致移码（610355.0007）。Jones等人（2009）也在96名家族性胰腺癌患者中的3名中发现了截短突变（例如610355.0008）。这些家族中胰腺癌的平均发病年龄为66.7，与无PALB2突变家族的平均发病年龄65.3岁相似。PALB2 截短突变在未患癌症的个体中很少见；在之前的一项研究中，使用相似种族（主要是白种人）的队列，在 1,084 名正常参与者中没有报告任何结果（Rahman et al., 2007）。虽然Jones et al.（2009）鉴定出的一些具有PALB2终止突变的家族有乳腺癌和胰腺癌病史，但并非所有家族都观察到乳腺癌。Jones 等人（2009）得出结论，PALB2 似乎是遗传性胰腺癌第二常见的突变基因。最常见的突变基因是BRCA2（600185），其蛋白产物是PALB2蛋白的结合伴侣。

Zen等人（2015）检测了727名具有阳性家族史的无关胰腺癌先证者的种系DNA，检测BRCA1（113705）和BRCA2（包括缺失和重排）、PALB2和CDKN2A（600160）突变。在这些先证者中，521人符合家族性胰腺癌（FPC；至少2名受影响的一级亲属）。FPC先证者中有害突变的患病率（排除意义不明的变异）为BRCA1，1.2%；BRCA2，3.7%；PALB2，0.6%；和CDKN2A，2.5%。检测到四种新的有害突变。FPC先证者4种基因突变率（8.0%）高于非家族性胰腺癌先证者（3.5%；OR = 2.40，95% CI 1.06-5.44，p = 0.03）。4 个基因中任何一个的有害突变检测呈阳性的概率高达 10.4%，具体取决于癌症家族史。