免疫缺陷27A; IMD27A
免疫缺陷 27A，分枝杆菌病，常染色体隐性遗传
IFNGR1 缺陷，常染色体隐性遗传
此处使用数字符号（#）是因为有证据表明免疫缺陷27A（IMD27A）是一种常染色体隐性遗传病，是由染色体6q23上的IFNGR1基因（107470）纯合或复合杂合突变引起的。
免疫缺陷-27B（IMD27B; 615978），一种常染色体显性遗传疾病，是等位基因的。
▼ 说明
免疫缺陷-27A 由常染色体隐性遗传（AR） IFNGR1 缺陷引起。IFNGR1 完全缺乏的患者具有严重的临床表型，其特征是早期且常常致命的分枝杆菌感染。因此，这种疾病可以归类为孟德尔分枝杆菌疾病易感性（MSMD）的一种形式。卡介苗（BCG）和环境分枝杆菌是最常见的病原体，感染通常在3岁之前开始。AR IFNGR1完全缺陷患者的血浆通常含有大量的IFNG（147570），并且他们的细胞在体外对IFNG没有反应。相比之下，由 IFNGR1 的特定突变引起的部分 AR IFNGR1 缺陷患者的细胞保留了对高 IFNG 浓度的残余反应。部分AR IFNGR1缺陷的患者对卡介苗和环境分枝杆菌敏感，但与完全AR IFNGR1缺陷的患者相比，其临床疾病更轻，预后更好。完全性 AR IFNGR1 缺陷儿童的临床特征通常比 AD IFNGR1 缺陷（IMD27B）个体更严重，并且分枝杆菌感染往往发生得更早（平均年龄 1.3 岁 vs 13.4 岁），患者的平均病程更短。自由生存。沙门氏菌病存在于大约 5% 的 AR 或 AD IFNGR1 缺陷患者中，并且在单个患者中报告了其他感染（Al-Muhsen 和 Casanova 的综述，2008）。
▼ 临床特征
Engbaek（1964）和Uchiyama等人（1981）报道了家庭中有多例播散性非典型分枝杆菌病（一种罕见疾病）。Uchiyama等人（1981）报道了两名墨西哥裔美国年轻女孩患上致命的播散性非典型分枝杆菌病。两姐妹的非典型分枝杆菌具有不同的血清型。其中一位姐妹于 1964 年去世，另一位于 1977 年去世。作者的研究表明单核细胞杀菌活性存在先天性缺陷。Fischer 等人（1980）观察到一名患有致命性播散性 BCG 感染的 12 个月大儿童的单核细胞功能有缺陷。
Levin等人（1995）描述了6名患有播散性非典型分枝杆菌感染且没有公认的免疫缺陷形式的儿童。四人（包括 2 名兄弟）来自马耳他的一个村庄，其中 2 名兄弟是希族塞人。他们出现发烧、体重减轻、淋巴结肿大和肝脾肿大。他们患有贫血和急性期反应。分离出一系列不同的分枝杆菌（偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌和 4 株鸟胞内分枝杆菌）。尽管用γ-干扰素治疗可以改善感染，但多种抗生素治疗未能根除感染。其中三名儿童死亡，三名幸存者患有慢性感染。发现患者及其父母对内毒素和γ-干扰素产生的TNF-α（191160）产生有缺陷。受影响儿童的父母对分枝杆菌和回忆抗原的 T 细胞增殖反应减少，患者及其父母的 γ-干扰素产生减少。Levin et al.（1995）认为这些患者在表型上与Lsh/Ity/Bcg易感小鼠相似（参见动物模型）。
Toyoda等人（2004）检查了一名反复感染鸟分枝杆菌的患者的免疫异常情况。该患者的 IL12RB1 和 IL12RB2 表达降低，产生 IFNG（147570）和响应 IL12 增殖的能力降低。然而，该患者在丝裂原激活的 T 细胞中未表现出 IL12 诱导的 STAT4（600558）酪氨酸和丝氨酸磷酸化缺陷。EMSA、共焦激光显微镜和蛋白质印迹分析表明，与健康对照受试者相比，患者中响应 IL12 的 STAT4 核转位减少。药物治疗表明该缺陷不是由于细胞核中 STAT4 输出上调所致。未发现 IL12RB1、IL12RB2、STAT4 或 IFNG STAT4 结合序列发生突变，并且无法确定缺陷的确切机制。
▼ 诊断
Fieschi等人（2001）发现，与具有其他易患分枝杆菌疾病的遗传缺陷的患者不同，IFNGR完全缺乏的儿童血浆中的IFNG水平非常高。Fieschi 等人（2001）提出这种测量方法是一种简单、廉价且准确的 IFNGR 完全缺乏诊断测试。他们指出，早期识别出对外源性 IFNG 或抗生素没有反应的儿童，可以通过考虑骨髓移植来改善治疗。
▼ 分子遗传学
Newport et al.（1996）和Jouanguy et al.（1996）证明干扰素-γ-受体-1基因（IFNGR1；107470）赋予常染色体隐性对分枝杆菌感染的易感性。
Al-Muhsen 和 Casanova（2008）和 Cottle（2011）回顾了分枝杆菌疾病易感性的遗传异质性。
▼ 基因型/表型相关性
Dorman 等人（2004）使用全球患者队列比较了隐性和显性 IFNGR1 缺陷的临床特征。他们通过病史以及遗传和免疫学研究对患者进行了评估。Dorman 等人（2004）在 22 名患者中发现了隐性缺陷，导致细胞对 IFNG 的反应完全丧失，并且表面 IFNGR1 表达缺失。他们在 38 名患者中发现了显性缺陷，通常是由于细胞质结构域截短导致无功能的 IFNGR1 蛋白积累，这些蛋白可能阻碍野生型等位基因编码的分子的功能，从而导致对 IFNG 的反应性减弱但并非不存在。尽管临床表型相关，但 Dorman 等人（2004）发现隐性形式的患者发病年龄较早（3 岁 vs 13 岁），分枝杆菌疾病发作次数较多（每 100 人年观察 19 例 vs 8 例），分枝杆菌疾病更严重（涉及 4 个器官与 2 个器官），平均无病间隔更短（1.6 年与 7.2 年），Kaplan-Meier 生存概率更低。隐性患者也更容易因快速生长的分枝杆菌而患病。然而，具有显性突变的患者更有可能患有鸟分枝杆菌复合型骨髓炎，并且只有显性突变的患者才会出现骨髓炎，而没有其他器官受累。Dorman et al.（2004）得出结论，IFNGR1基因型、临床疾病特征和细胞对IFNG的反应性之间存在很强的相关性。他们认为，IFNG 产生、信号传导或相关途径的细微缺陷可能导致由有毒分枝杆菌（包括结核分枝杆菌）引起的疾病。
▼ 动物模型
小鼠染色体1上有一个小鼠基因，分别用Lsh、Ity和Bcg表示，编码对细菌和寄生虫感染的抵抗力并影响巨噬细胞的功能（Skamene et al., 1982；布朗等人，1982；后藤等人，1984；普兰特等人，1982；斯旺森和奥布莱恩，1983；尼科尔和邦文特雷，1985）。Bcg 以 2 种等位基因形式表达，即显性抗性等位基因和隐性易感性等位基因。近端小鼠染色体1上的Bcg区域与人类2q的端粒部分显示同线性；鼠Bcg基因座周围的35-cM片段（从Col3a1（120180）到Col6a3（120250））在2个物种之间是保守的，人类区域是2q32-q37。
▼ 历史
Schurr et al.（1991）研究了远端染色体2q上的遗传标记与结核病易感性的连锁，发现lod评分为2.4。然而Shaw等人（1993）未能证实这一发现。他们使用 35 个感染麻风分枝杆菌、结核分枝杆菌和利什曼原虫的多病例家族的 2q33-q37 区域的一组标记进行连锁分析。来自所有 3 类家庭的数据被汇集起来，生成该地区详细的 RFLP 地图。人类的基因顺序与小鼠中相同基因座的确定顺序一致。尽管如此，Shaw等人（1993）未能证明感染易感性与该区域的联系。
Newport等人（1995）排除了NRAMP（600266）作为引起这种疾病的突变位点，他们将其称为马耳他亲属中的家族性播散性非典型分枝杆菌感染。他们在 NRAMP 定位的 2q34-q37 区域键入了 8 个标记。
