具有序列相似性的家族161，成员A; FAM161A

HGNC 批准基因符号：FAM161A

细胞遗传学定位：2p15 基因组坐标（GRCh38）：2:61,800,240-61,854,060（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

通过寻找视网膜色素变性-28（RP28; Langmann等人（2010）在染色体2上的606068位点鉴定了FAM161A基因。最丰富的 FAM161A 转录物编码推导的 660 个氨基酸的蛋白质，计算分子量为 76 kD。选择性剪接产生含有额外外显子的次要转录物，从而产生具有 56 个额外残基的蛋白质。定量 RT-PCR 在所有检查的组织中检测到两种 FAM161A 变体。短变体在睾丸中表达最高，其次是视网膜、心脏和肝脏。长变体在视网膜中表达最高，其次是睾丸、肝脏、心脏和肌肉。小鼠视网膜中的表达受到发育调节，出生后第 0 天在神经基底层中表达最小，出生后第 10 天在外核层所有细胞体中表达。在成人视网膜中，Fam161a 存在于内部节段，但不是光感受器的外节，并且它在外丛状层中表达。

Bandah-Rozenfeld等人（2010）从人视网膜RNA中孤立克隆了FAM161A，并鉴定了2种主要的蛋白质编码剪接变体。主要转录本缺少外显子 4，编码 660 个氨基酸的蛋白质，而次要转录本包含外显子 4，编码 716 个氨基酸的蛋白质。使用 2 个替代起始位点可能会产生 N 端 109 个氨基酸不同的蛋白质。EST 和 SAGE 数据检查显示，FAM161A 在眼睛中表达最高，在大脑、睾丸、肝脏和肺中表达较低。RT-PCR 检测到视网膜中的两种 FAM161A 变体。缺乏外显子 4 的变异体也在小脑、胎儿大脑、睾丸和甲状腺中表达。小鼠组织的原位杂交表明Fam161a参与胚胎发生过程中视网膜祖细胞的发育，并且其活性仅限于出生后成熟的光感受器。在脊椎动物中检测到 FAM161A 的直系同源物，但在果蝇中未检测到。

Karlstetter et al.（2014）通过对人视网膜进行免疫组织化学分析，发现FAM161A定位于视杆细胞和视锥细胞感光细胞的纤毛。在小鼠视网膜中，Fam161a 在光感受器的内节以及外丛状层和内丛状层中表达。

▼ 基因结构

Langmann et al.（2010）和Bandah-Rozenfeld et al.（2010）孤立地确定FAM161A基因包含7个编码外显子，其中包括一个可变剪接的第四外显子。Bandah-Rozenfeld et al.（2010）报道该基因跨度约为30 kb。Langmann et al.（2010）鉴定了2个进化上保守的CRX结合区，一个位于启动子区，另一个位于第一个内含子。

▼ 测绘

Langmann等（2010）和Bandah-Rozenfeld等（2010）通过基因组序列分析，孤立将FAM161A基因定位到染色体2p15。

▼ 基因功能

Langmann等人（2010）使用报告基因分析表明，小鼠Fam161A内含子1中进化上保守的Crx（602225）结合区域驱动出生后第0天移植的小鼠视网膜中Fam161A的表达。Pde6b（180072）和视紫质（RHO；RHO；）纯合突变小鼠视网膜Fam161a表达异常 180380）-/-小鼠，均为视网膜色素变性模型。

▼ 分子遗传学

使用色素性视网膜炎患者的 DNA 痕迹对应到染色体 2p15-p11（RP28; 606068），之前由Gu et al.（1999）研究，Langmann et al.（2010）对候选基因FAM161A进行分析，鉴定出一个纯合突变（R229X; 613596.0001）被发现与家族中的疾病共分离。对 118 名德国隐性或散发性 RP 患者进行 FAM161A 筛查，结果发现存在另一种纯合突变（R437X；613596.0002）3名患者。

Bandah-Rozenfeld et al.（2010）在来自以色列和巴勒斯坦领土的20个将常染色体隐性RP对应到染色体2p15的家系中，分析了12个候选基因，并鉴定了FAM161A基因中3个截短突变的纯合性或复合杂合性（613596.0003-613596.0005），分别）。

Hu等人（2019）在一对患有RP的中国兄妹中鉴定出FAM161A基因（K315X；K315X；613596.0006）与疾病分离。作者表示，这是中国人群中首次报道 FAM161A 相关 RP。

▼ 动物模型

Karlstetter等人（2014）使用基因陷阱（GT）方案创建了表达Fam161a蛋白的小鼠，该蛋白在第362个氨基酸后被截短，因此缺乏关键的蛋白质相互作用基序。Fam161a GT/GT 小鼠没有表现出行为异常，但在出生后的最初几周内，它们出现进行性感光细胞变性、视网膜信号处理受损和小胶质细胞激活，与感光细胞死亡同时发生。Fam161a GT/GT 视网膜显示纤毛微管双联体扩散、连接纤毛的光感受器缩短、Fam161a 相互作用蛋白定位错误以及外节形成紊乱。Fam161a GT/GT 光感受器的内节和突触看起来正常，鞭毛内转运蛋白的表达也是如此。

▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：

.0001 色素性视网膜炎 28

FAM161A、ARG229TER

一个印度近亲家庭的 4 名受影响成员患有色素性视网膜炎（RP28；606068），之前由 Gu 等人（1999）研究，Langmann 等人（2010）鉴定了 FAM161A 基因外显子 3 中 685C-T 转变的纯合性，预计会导致 arg229-to-ter（R229X）代换。未受影响的家庭成员要么是杂合子，要么携带野生型等位基因。

.0002 色素性视网膜炎 28

FAM161A、ARG437TER

3 名可能无关的德国色素性视网膜炎患者（RP28；606068），Langmann 等人（2010）鉴定了 FAM161A 基因外显子 3 中 1309A-T 颠换的纯合性，预计会导致 arg437 到 ter（R437X）的取代。该突变在各个家族中与疾病共分离，并且在 400 个种族匹配的对照染色体中未发现。3名德国患者具有相同的由6个基因内SNP组成的FAM161A单倍型，表明R437X突变起源于共同的创始人。

.0003 色素性视网膜炎 28

FAM161A，2-BP DEL，1355CA

在来自13个家族的受影响成员中分离出常染色体隐性遗传色素性视网膜炎（RP28；606068），11个摩洛哥犹太人血统，1个德系犹太人血统，1个利比亚犹太人血统，Bandah-Rozenfeld et al.（2010）鉴定了FAM161A基因外显子3中2-bp缺失（1355delCA）的纯合性，预计会导致移码和提前终止密码子。来自另外 3 个 RP 家族的受影响个体，无论是北非血统还是欧洲犹太人血统，都是 1355delCA 和 R523X 突变（613596.0004）的复合杂合子。根据单倍型数据，1355delCA被确定为以色列犹太人群体中的创始突变；在 127 个北非犹太人血统的对照中，有 4 个在杂合性中发现了 2-bp 缺失，估计携带频率为 1:32，但在 108 个德系犹太对照中未检测到。

.0004 色素性视网膜炎 28

FAM161A、ARG523TER

在来自3个家族的受影响成员中，孤立出常染色体隐性遗传色素性视网膜炎（RP28；Bandah-Rozenfeld et al.（2010）鉴定了FAM161A基因外显子3中1567C-T转变的纯合性，产生了arg523-to-ter（R523X），其中2个来自叙利亚犹太人，1个来自利比亚犹太人。）代换。来自另外 3 个 RP 家族的受影响个体，无论是北非血统还是欧洲犹太人血统，都是 R523X 复合杂合子和 FAM161A（613596.0003）中 2 bp 缺失。根据单倍型数据，R523X突变被确定为以色列犹太人群体中的创始突变；在 108 名北非犹太人对照中未检测到 R523X 突变。

.0005 色素性视网膜炎 28

FAM161A、ARG596TER

来自叙利亚犹太血亲家庭的患有色素性视网膜炎的受影响个体（RP28；606068），Bandah-Rozenfeld et al.（2010）鉴定了FAM161A基因外显子5中1786C-T转变的纯合性，导致arg596到ter（R596X）的取代。

.0006 色素性视网膜炎 28

FAM161A、LYS315TER

中国一对患有视网膜色素变性的兄妹（RP28；606068），Hu et al.（2019）鉴定了FAM161A基因中c.943A-T颠换（c.943A-T, g.62067196, GRCh37）的纯合性，导致lys315-to-ter（K315X）取代。他们未受影响的父母的突变是杂合的，在 192 个种族匹配的对照或 1000 个基因组计划、ESP、dbSNP、ExAC 或 gnomAD 数据库中都没有发现这种突变。